Genève (awp/ats) - Des chercheurs genevois, avec des confrères américains, ont trouvé pourquoi les cancers colorectaux résistent aux immunothérapies. Ils proposent dans la revue PNAS une nouvelle combinaison thérapeutique potentiellement efficace.
L'une des principales causes de mortalité des personnes atteintes de cancer colorectal est le développement de métastases dans le foie. Or, seulement 5% des cas répondent aux thérapies par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB), une stratégie immunothérapeutique pourtant très efficace dans d'autres types de cancer.
"Le cancer colorectal est la deuxième cause de mortalité liée au cancer aux Etats-Unis et dans le monde", indique Rakesh K. Jain, du Massachussetts General Hospital (MGH), qui a dirigé ces travaux avec Mikaël Pittet, titulaire de la Chaire Fondation ISREC en immuno-oncologie à l'Université de Genève (UNIGE).
Localisation des tumeurs déterminante
Les scientifiques ont étudié différentes lignées cellulaires de cancer colorectal chez la souris pour savoir comment elles réagissaient à la thérapie ICB. "Dans la plupart des études, les lignées cellulaires tumorales sont injectées sous la peau des souris où elles se développent sous forme de tumeurs sous-cutanées", explique Mikaël Pittet.
"Or, il s'avère que ces tumeurs à croissance sous-cutanée répondent bien à la thérapie ICB, contrairement à ce que l'on observe chez les malades", ajoute le chercheur, cité vendredi dans un communiqué de l'UNIGE.
Pour comprendre cette divergence, l'équipe de recherche a étudié des souris chez lesquelles le cancer se développe dans le côlon avant de métastaser dans le foie, comme chez les êtres humains. Et cette fois-ci, les cellules cancéreuses présentaient une grande résistance à la thérapie ICB, à l'instar des cellules humaines.
Et dans le foie?
Les tumeurs primaires colorectales pouvant en général être retirées chirurgicalement, les métastases hépatiques qui en résultent constituent la principale cause de décès. Mais par quels mécanismes ces métastases dans le foie résistent-elles à la thérapie ICB? La composition des cellules immunitaires présentes dans ces métastases, comparée à celle du cancer colorectal en croissance sous-cutanée, a fourni l'explication.
"La grande différence réside dans l'absence, dans les métastases hépatiques, des cellules dendritiques, des cellules du système immunitaire nécessaires à l'activation des lymphocytes T cytotoxiques", indique Mikaël Pittet.
Or il s'agit précisément du mécanisme biologique sur lequel se base la thérapie ICB. La rareté des cellules dendritiques expliquerait ainsi l'inefficacité de cette thérapie. Le même phénomène a été observé chez les souris et les patients.
Nette amélioration
Pour augmenter le nombre de cellules dendritiques dans les métastases hépatiques du cancer colorectal, les scientifiques ont administré à des souris un facteur de croissance (Flt3L) qui favorise la production de cellules dendritiques. Ce traitement a résulté à une nette amélioration de l'efficacité des immunothérapies ICB.
Ces résultats mettent en évidence la possibilité de développer de nouvelles thérapies contre les cancers colorectaux métastatiques, en combinant le facteur de croissance Flt3L et la thérapie ICB. Des évaluations cliniques devront maintenant être conduites pour confirmer sur l'être humain ces premiers résultats, jugés très encourageants.
ats/vj
