Athira Pharma, Inc. a annoncé une mise à jour de ses plans pour l'essai clinique LIFT-AD en cours du fosgonimeton (ATH-1017), une petite molécule modulatrice positive du système de facteurs neurotrophiques HGF/MET, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) légère à modérée. L'étude exploratoire ACT-AD a été conçue pour mieux comprendre l'effet du fosgonimeton sur les biomarqueurs, les mesures psychométriques et la sécurité sur une période de six mois, ainsi que pour informer l'étude LIFT-AD en cours dans la même population de patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade léger à modéré. Les résultats de l'étude ACT-AD ont suggéré des effets positifs sur les mesures de la cognition, de la fonction et de la neurodégénérescence chez les patients prenant du fosgonimeton seul sans inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (ICAE) de fond pendant la période d'étude.

En s'appuyant sur ces résultats, la société va modifier l'essai LIFT-AD pour étudier les effets du fosgonimeton par rapport au placebo, sans AChEIs de fond. La conception générale de LIFT-AD reste inchangée, y compris le test statistique global comme critère d'évaluation principal. Une analyse intérimaire indépendante et non aveugle sera menée afin de déterminer la taille de l'échantillon nécessaire pour obtenir une puissance appropriée du critère d'évaluation principal dans la population de patients ciblée.

ACT-AD était un essai exploratoire, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, en groupes parallèles, d'une durée de 26 semaines, évaluant le fosgonimeton par rapport au placebo chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade léger à modéré. L'étude a recruté 77 patients aux États-Unis et en Australie (âgés de 55 à 85 ans, score au Mini-Mental State Exam (MMSE) de 14 à 24 et score global à l'échelle Clinical Dementia Rating (CDR) de 1 ou 2). Les patients ont été autorisés à continuer à recevoir des AChEI ; 60% sont restés sous des doses stables d'AChEI et 40% n'ont pas reçu d'AChEI pendant l'étude.

Les patients ont été randomisés 1:1:1 pour recevoir un placebo ou du fosgonimeton à 40 mg/jour ou 70 mg/jour. Le critère d'évaluation principal de l'étude ACT-AD était la latence P300 du potentiel lié aux événements (ERP), une mesure fonctionnelle de la vitesse de traitement de la mémoire de travail. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'ADAS-Cog11, une mesure de la cognition ; l'ADCS-CGIC, une mesure du changement clinique global ; et l'ADCS-ADL23, une mesure du changement fonctionnel.

Les données de sécurité ont été évaluées tout au long de l'étude. Comme indiqué précédemment, l'étude ACT-AD n'a pas atteint le critère d'évaluation primaire d'un changement statistiquement significatif de la latence ERP P300. Cependant, les données ont montré une amélioration numérique de la mesure fonctionnelle de l'ADCS-ADL23, qui évalue les activités de la vie quotidienne des patients telles qu'évaluées par leurs soignants, par rapport au placebo à 26 semaines (+2,12 points, n.s.).

Des analyses supplémentaires des données des patients traités par fosgonimeton seul ont suggéré un changement potentiellement bénéfique de la latence ERP P300 (-28 millisecondes, n.s.), ainsi qu'une amélioration cognitive, mesurée par l'ADAS-Cog11 (-3,3 points, n.s.), par rapport au placebo à 26 semaines. Parmi les patients traités par fosgonimeton seul, on a observé une amélioration statistiquement significative de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) plasmatique, un biomarqueur fluide validé de la neurodégénérescence, (6,89 pg/ml, p=0,018). Ces résultats encourageants confortent la décision de concentrer l'évaluation clinique en cours sur le fosgonimeton seul sans AChEIs de fond.

Athira rapporte qu'à ce jour, plus de 90% des patients ayant terminé les études ACT-AD et LIFT-AD ont choisi de participer à l'étude d'extension ouverte en cours. L'étude ACT-AD a été soutenue par une subvention du National Institute on Aging des National Institutes of Health sous le numéro de bourse R01AG06268. LIFT-AD est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles sur le fosgonimeton pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

L'étude a recruté plus de 300 patients aux États-Unis, et le recrutement se poursuit. Les patients sont randomisés dans deux groupes de dose et un groupe placebo sur une base 1:1:1 pour recevoir une injection sous-cutanée de fosgonimeton ou de placebo une fois par jour sur une durée de traitement de 26 semaines. Le critère d'évaluation principal de LIFT-AD sera mesuré par le test statistique global, qui est un algorithme mathématique combinant les scores de cognition (échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - sous-échelle cognitive [ADAS-Cog11]) et de fonction (étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer - activités de la vie quotidienne [ADCS-ADL23]).

Des informations supplémentaires sur l'étude sont disponibles à l'adresse suivante : NCT04488419. Le fosgonimeton est une petite molécule conçue pour améliorer l'activité du facteur de croissance des hépatocytes (HGF) et de son récepteur, MET, afin d'avoir un impact sur la neurodégénérescence et de régénérer le tissu cérébral. La fonction du système de récepteurs HGF/MET peut être altérée dans le cerveau dans des conditions de neurodégénérescence.

En plus de la maladie d'Alzheimer, le fosgonimeton a le potentiel de s'adresser à la population plus large des démences, y compris la démence de la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy, car le mode d'action se concentre sur la récupération des réseaux et la transmission des signaux synaptiques dans le cerveau.