Biomea Fusion, Inc. a annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé la demande de nouveau médicament de recherche (IND) de la société pour commencer un essai de phase I (COVALENT-103) du BMF-500, un inhibiteur covalent du FLT3, chez des patients adultes atteints de leucémie aiguë récidivante ou réfractaire. FLT3 est un récepteur tyrosine kinase (RTK) qui joue un rôle central dans la survie, la prolifération et la différenciation des cellules sanguines immatures. Les mutations du gène FLT3 sont fréquentes chez les patients atteints de LAM et sont associées à un mauvais pronostic.

Près de 30 % des patients atteints de LAM présentent une mutation du gène FLT3, ce qui représente plus de 6 000 patients incidents aux États-Unis chaque année. En outre, la littérature académique suggère que plus de 50 % des patients atteints de LAM présentant une mutation NMP1 sont également porteurs d'une mutation FLT3. Bien que les inhibiteurs de la kinase spécifique de FLT3 et de la pan-tyrosine soient approuvés par la FDA pour diverses lignes de traitement de la LMA, ces agents ont produit des taux relativement faibles de réponses durables et la survie globale reste un besoin non satisfait.

Le BMF-500, une petite molécule expérimentale, nouvelle, biodisponible par voie orale, très puissante et sélective, inhibitrice covalente de FLT3, a été découverte et développée en interne par Biomea à l'aide du système FUSIONo, propriété de la société, et a démontré le meilleur potentiel de sa catégorie sur la base d'études précliniques approfondies. Le profil kinase du BMF-500 a montré une grande sélectivité de la cible, suggérant le potentiel d'un minimum de responsabilités hors cible. Le BMF-500 a été conçu pour avoir un profil thérapeutique permettant des combinaisons avec les soins standards et/ou de nouveaux agents ciblés comme le BMF-219, l'inhibiteur covalent de ménine de Biomea actuellement en développement clinique pour des types de tumeurs solides et liquides.

Des données antérieures présentées lors de la réunion annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) en 2022 ont montré l'affinité picomolaire du BMF-500 pour les mutations activatrices de FLT3, y compris FLT3-ITD et diverses mutations du domaine de la tyrosine kinase (TKD). Le BMF-500 a démontré une puissance plusieurs fois supérieure et une cytotoxicité accrue par rapport au gilteritinib, un inhibiteur non covalent de FLT3 disponible dans le commerce. Ces données ont également montré une régression tumorale complète dans des modèles murins de LAM FLT3-ITD et un maintien de l'effet sans exposition continue.

Les données présentées lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research (AACR) en 2023 ont montré l'utilité potentielle des stratégies de combinaison pour atteindre une plus grande destruction des cellules antileucémiques avec des concentrations réduites de BMF-500 et de BMF-219. De plus, Biomea a démontré le potentiel des approches combinatoires du BMF-500 et du BMF-219 avec le blocage de MEK et de BCL2 dans d'autres études précliniques. Ces données fournissent des preuves précliniques de la combinaison d'inhibiteurs spécifiques de voies comme stratégie thérapeutique prometteuse pour des recherches plus approfondies dans la leucémie aiguë.