BioVie Inc. a annoncé les premiers résultats d'un essai clinique de phase 2 parrainé par des investigateurs sur le NE3107 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer (MA). Des mises à jour d'autres essais en cours sont également fournies. La recherche sur la MA s'est largement concentrée sur l'amyloïde bêta (Ab) et le phospho-tau (p-tau) pendant des décennies et a donné lieu à un grand nombre d'essais ciblant ces mécanismes.1 Plus récemment, cependant, la recherche s'est orientée vers le ciblage de la neuroinflammation, comme en témoignent les 23 agents modificateurs de la maladie répertoriés dans clinicaltrials.gov en 2021 qui étudient l'inflammation ou le système immunitaire.

NE3107 est la seule molécule de ce groupe qui poursuit une approche à deux volets ciblant à la fois la neuroinflammation et la résistance à l'insuline. De plus, NE3107 est la seule molécule du groupe qui mène un essai de phase 3 potentiellement pivot (NCT04669028), actuellement en cours chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée, dont les critères d'évaluation principaux sont la cognition, mesurée par l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - sous-échelle cognitive (ADAS-Cog12), et la fonction, mesurée par l'étude coopérative de la maladie d'Alzheimer - impression globale clinique du changement (ADCS-CGIC), alors que 17 autres agents sont en phase 2. Cet essai de phase 3 devrait fournir des résultats préliminaires à la mi-2023. Le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) est une cytokine identifiée comme un régulateur majeur de l'inflammation étant donné que son activation excessive est associée à une inflammation chronique2. Il est considéré comme le médiateur central de l'inflammation en raison de son rôle au sommet de la voie biochimique qui conduit à la production d'autres facteurs inflammatoires tels que diverses cytokines (par exemple, IFNg, IL-1b, IL23, IL-4, IL-17), les oligomères neurotoxiques du peptide Aß, l'activation de IKK et JNK (qui conduit à la résistance à l'insuline), et autres.

Une vaste étude rétrospective analysant les dossiers médicaux électroniques de 56 millions de patients uniques a démontré le lien entre le TNFa et la MA en montrant que les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis prenant des agents bloquant le TNF présentaient un risque de MA significativement plus faible.3 Des études précliniques ont montré que le NE3107 est un modulateur de la production de TNFa grâce à sa capacité à moduler l'activation de la kinase régulée extracellulaire (ERK) et du facteur nucléaire kappa B (NFkB).4 En régulant à la baisse l'activation de l'ERK et du NFkB, il a été démontré que le NE3107 réduit la production de TNFa.5 Les données nouvellement générées par la société à l'appui d'une nouvelle demande de brevet montrent que le NE3107 inhibe l'activation inflammatoire de l'ERK et bloque la phosphorylation du récepteur 1 du TNF (TNFR1) dans une voie dépendante de l'IKK-MAP3K8-MEK pour diminuer l'alimentation en amont des cascades inflammatoires du TNF, réduisant ainsi l'expression d'autres facteurs inflammatoires en aval. Étant donné que l'essai de phase 3 en cours sur le NE3107 est axé sur la cognition et la fonction et n'est pas axé sur la collecte de biomarqueurs neuroinflammatoires, la société a soutenu un essai de phase 2 initié par un chercheur (NCT05227820) pour explorer le lien entre le rôle du NE3107 dans la neuroinflammation et la résistance à l'insuline et les biomarqueurs historiquement utilisés par la communauté de recherche sur la MA. Elle a également été conçue pour donner, si possible, un aperçu de ce à quoi on peut s'attendre en matière de cognition et de fonction lorsque l'essai de phase 3 se terminera l'année prochaine.

Pour ce faire, on a utilisé une échelle ADAS-Cog12 modifiée pour la cognition et le Global Rating of Change (GRoC), un instrument qui peut être administré plus facilement dans les pratiques cliniques générales que l'ADCS-CGIC. L'essai de phase 2㬯 ; A Phase II Open-Label Study for the Use of Anti-Inflammatory, Insulin-Sensitizing NE3107 for Treatment of Cognitive Decline Due to Degenerative Dementias (NCT05227820) — ; est une étude exploratoire de biomarqueurs menée par le Dr Sheldon Jordan6, qui a servi d'investigateur principal pour l'essai. L'essai avait pour but d'explorer le rôle potentiel du NE3107 dans la pratique clinique du monde réel en tant que précurseur exploratoire informant la conception d'études ultérieures contrôlées par placebo et en aveugle.

Résultats de l'essai exploratoire de phase 2 sur les biomarqueurs : L'essai a recruté un total de 23 patients – ; 17 patients avec des scores au Mini-Mental State Examination (MMSE) supérieurs ou égaux à 20 (c.-à-d., déficience cognitive légère [MCI] à MA légère) et 6 patients avec MMSE < 20 (c.-à-d., MA modérée) – ; dans une étude ouverte à un seul bras. L'essai a mesuré les changements de la cognition par des procédures de test verbal et visuel, les changements des biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer et de l'inflammation qui peuvent être mesurés dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et les échantillons de sérum, et avec des techniques d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle chez les patients avant et après le traitement avec 20 mg de NE3107 deux fois par jour pendant 3 mois.