Crinetics Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les premiers résultats du programme de développement de son deuxième produit candidat clinique, atumelnant(CRN04894), un nouvel antagoniste des récepteurs de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) administré par voie orale en une prise par jour. Les résultats, présentés lors de la réunion annuelle de l'Endocrine Society (ENDO2024), comprennent les données initiales de l'étude ouverte de phase 1b/2a menée en collaboration avec les National Institutes of Health chez des participants atteints du syndrome de Cushing dépendant de l'ACTH (ADCS), et de l'étude ouverte de phase 2 TouCAHn chez des participants atteints d'hyperplasie congénitale des surrénales (CAH). Dans cette première analyse de l'essai de phase 2 (TouCAHn), des personnes atteintes d'HCA classique ont été traitées avec de l'atumelnant oral en une prise par jour et ont été évaluées sur le plan de la sécurité et de l'efficacité. L'essai se poursuit avec le recrutement de trois cohortes de traitement : 80 mg une fois par jour (n=9), 40 mg une fois par jour (n=9) et 120 mg une fois par jour (n=6). Les données présentées à l'ENDO (n=10) reflètent une date limite fixée au 21 mai 2024. Les données disponibles pour 80 mg comprennent : n=4 à 12 semaines de traitement, et les données de deux autres participants jusqu'à six semaines de traitement. Pour la dose de 40 mg, les données disponibles sont celles de n=4 participants pendant deux semaines de traitement. L'étude TouCAHn est en cours et les premiers résultats de l'étude complète sont attendus au second semestre 2024. Les niveaux de base des biomarqueurs pour les sujets de la cohorte 1 étaient les suivants : Androstènedione (A4) moyenne : 838 ng/dL, 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) moyenne : 9 880 ng/dL. Premiers résultats de la cohorte 1 : L'atumelnant a entraîné des réductions profondes, rapides et soutenues des stéroïdes surrénaliens clés qui sont des caractéristiques de l'HCA. 100 % des participants avaient des taux d'A4 inférieurs à la limite supérieure de la normale (LSN) après deux semaines d'utilisation de l'atumelnant, et cette réduction s'est maintenue pendant 12 semaines. Les réductions du taux d'A4, un critère d'évaluation potentiel dans les essais d'enregistrement, par rapport à la moyenne de base étaient les suivantes 91% à deux semaines (n=6), 93% à six semaines (n=6), 96% à 12 semaines (n=4), 17-OHP les changements dans les niveaux sériques par rapport à la moyenne de base étaient : 97% à deux semaines (n=6), 95% à six semaines (n=6), 94% à 12 semaines (n=4), Les données à deux semaines des quatre premiers patients de la Cohorte 2 (40 mg d'atumelnant une fois par jour) sont également présentées à ENDO2024. Aucun événement indésirable sévère ou grave lié au traitement n'a été observé à ce jour, et aucun participant n'a interrompu l'essai. Tous les EI à ce jour ont été légers à modérés et transitoires. Il n'y a pas eu de changements significatifs dans les laboratoires de sécurité ou les électrocardiogrammes. Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement sont les suivants : fatigue (3), maux de tête (2) et infection des voies respiratoires supérieures (2). L'atumelnant (CRN04894) induit des réductions rapides et durables du cortisol sérique et urinaire chez les patients atteints du syndrome de Cushing dépendant de l'ACTH au cours d'une étude de phase 1b/2a, monocentrique, de 10 jours, en milieu hospitalier, en mode ouvert (Abstract #MON-680) :
Les données initiales de cinq participants à l'essai sur le syndrome de Cushing dépendant de l'ACTH qui ont terminé 10 jours de traitement oral uniquotidien à l'atumelnant (80 mg) dans cette étude de recherche de dose montrent un impact rapide et profond sur le cortisol : chez tous les participants, le cortisol libre urinaire sur 24 heures était inférieur à la limite supérieure de la normale pendant la période de traitement, même en recevant une substitution orale à l'hydrocortisone. La normalisation du cortisol libre urinaire a été recommandée par la Food and Drug Administration américaine comme critère d'évaluation principal pour les médicaments qui réduisent les niveaux de cortisol dans le syndrome de Cushing. Les cinq participants (100 %) ont présenté un taux de cortisol sérique < 5 mcg/dL dans les 10 jours suivant l'administration. Deux symptômes cliniques ou plus se sont améliorés chez tous les patients. L'atumelnant a été généralement bien toléré. Les effets indésirables ont été légers à modérés, les plus fréquemment rapportés étant des maux de tête, des nausées et une diminution de l'appétit, compatibles avec les symptômes de l'insuffisance surrénalienne. Une insuffisance surrénalienne biochimique prédéfinie (cortisol sérique matinal < 5 mcg/dL) a été observée chez tous les participants traités à ce jour. Cet effet était anticipé sur la base de la pharmacologie connue de l'atumelnant, et les symptômes associés ont été inversés par un traitement oral de substitution à l'hydrocortisone. Deux participants présentant une stéatose préexistante ont eu de légères augmentations de l'ALT ( < 1,5x ULN). Il n'y a pas eu d'arrêt prématuré de l'étude à ce jour.