Deciphera Pharmaceuticals, Inc. a annoncé la présentation de données précliniques sur le DCC-3116, le premier inhibiteur de kinase ULK de sa catégorie, en association avec des inhibiteurs de KRASG12C dans des modèles de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) lors du congrès annuel 2022 de l'American Association for Cancer Research (AACR) à la Nouvelle-Orléans, en Louisiane. Les résultats des études précliniques ont montré que les inhibiteurs de KRASG12C, le sotorasib et l'adagrasib, activent l'autophagie médiée par les ULK comme mécanisme de résistance adaptative au traitement. Le DCC-3116 en association avec le sotorasib et avec l'adagrasib a inhibé l'activation de la kinase ULK et le flux autophagique qui en résulte dans une lignée cellulaire de CBNPC muté KRASG12C.

Les résultats ont démontré que le DCC-3116 en association avec le sotorasib et avec l'adagrasib se traduisait par des régressions tumorales plus profondes et plus longues in vivo. L'étude a également démontré que le DCC-3116 en association avec le sotorasib surpassait à la fois le sotorasib en monothérapie et l'association du sotorasib et de la chloroquine, un inhibiteur lysosomal non spécifique de l'autophagie. Les résultats des études précliniques sont les suivants : Le traitement de lignées cellulaires NSCLC KRASG12C mutantes avec des inhibiteurs de KRASG12C, le sotorasib et l'adagrasib, a induit l'autophagie via l'activation des kinases ULK1/2 comme mesuré par une augmentation de la phosphorylation médiée par ULK du substrat clé de l'autophagie ULK ATG13 et l'augmentation résultante du flux autophagique.

Dans les lignées cellulaires mutantes KRASG12C NSCLC, le DCC-3116 a inhibé l'activation des kinases ULK par le sotorasib et l'adagrasib, tel que mesuré par une diminution de l'ATG13 phosphorylé et du flux autophagique qui en résulte. Dans le modèle de xénogreffe H358 KRASG12C NSCLC, l'association du DCC-3116 et du sotorasib a entraîné des régressions tumorales plus profondes et plus longues par rapport à toutes les cohortes de sotorasib en monothérapie. Dans le modèle de xénogreffe de NSCLC KRASG12C Calu-1, l'association du DCC-3116 et du sotorasib a entraîné des régressions tumorales et a surpassé à la fois le sotorasib en monothérapie et l'association du sotorasib et de la chloroquine.

Dans le modèle de xénogreffe dérivé du patient LU11554 KRASG12C NSCLC, l'efficacité de l'association du DCC-3116 avec le sotorasib ou avec l'adagrasib a augmenté l'inhibition de la croissance tumorale par rapport au sotorasib ou à l'adagrasib seul. Le DCC-3116 fait actuellement l'objet d'une étude de phase 1, multicentrique, ouverte, première chez l'homme, conçue pour évaluer la sécurité, la tolérance, l'activité clinique, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du DCC-3116 en monothérapie et en association avec le trametinib, un inhibiteur de MEK approuvé par la FDA, chez des patients atteints de tumeurs avancées ou métastatiques avec un gène RAS ou RAF mutant. Les premières données de la partie de l'étude de phase 1 en monothérapie avec escalade de dose sont attendues au cours du second semestre 2022.

La société prévoit de lancer les cohortes d'escalade de dose de l'étude de phase 1 au cours du second semestre 2022 en association avec le trametinib chez les patients présentant des mutations sélectionnées dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique avancé ou métastatique, le NSCLC, le cancer colorectal et le mélanome. La planification est en cours pour ajouter à l'étude de phase 1 en cours une combinaison avec un inhibiteur de KRASG12C dans le NSCLC, sous réserve des réactions des autorités réglementaires.