Denali Therapeutics Inc. a annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a sélectionné le DNL126 pour participer au programme pilote Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START). Le DNL126 est un traitement enzymatique substitutif expérimental conçu pour traverser la BHE pour le traitement potentiel de la MPS IIIA (syndrome de Sanfilippo de type A). La FDA a annoncé le programme pilote START le 29 septembre 2023, dans le but déclaré d'accélérer le rythme de développement de nouveaux médicaments et produits biologiques destinés à répondre à un besoin médical non satisfait en tant que traitement d'une maladie rare.

Les participants sélectionnés du programme pilote START ont la possibilité d'obtenir des conseils fréquents et de s'engager dans une communication ad hoc plus rapide avec le personnel d'examen de la FDA afin de résoudre les problèmes de développement spécifiques au produit. Le programme pilote START et ses paramètres sont déterminés par des étapes et convenus entre la FDA et le promoteur. La sélection initiale pour START prévoyait d'inclure jusqu'à six programmes éligibles (trois chacun) du Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Therapeutic Products et du Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of New Drugs de la FDA.

Denali mène une étude de phase 1/2 sur le DNL126 pour les enfants atteints de MPS IIIA, qui a suscité un grand intérêt de la part de la communauté MPS IIIA pour laquelle il n'existe pas d'options thérapeutiques approuvées. En tant que participant sélectionné au programme START, Denali prévoit que le niveau accru d'engagement facilitera l'alignement sur la voie de développement la plus efficace pour soutenir finalement une demande de commercialisation du DNL126 dans la MPS IIIA. Denali développe également le tividenofusp alfa (DNL310) comme traitement potentiel pour les personnes atteintes de MPS II (syndrome de Hunter) et prévoit d'achever cette année le recrutement de l'étude COMPASS de phase 2/3.

Étant donné le stade de développement avancé du programme, Denali n'a pas fait de demande de START pour le tividenofusp alfa. La FDA a accordé la désignation Fast Track au tividénofusp alfa, ce qui facilite également une communication et un engagement accrus avec la FDA pour ce programme. La MPS III, également appelée syndrome de Sanfilippo, est une maladie génétique rare de surcharge lysosomale qui provoque une neurodégénérescence.

Il existe quatre types principaux de MPS III, en fonction de l'enzyme affectée. Le type A est causé par des défauts génétiques qui entraînent une réduction de l'activité de la N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH), une enzyme responsable de la dégradation de l'héparane sulfate dans le lysosome. Il n'existe pas de traitement approuvé pour la MPS IIIA.

Le DNL126 (ETV:SGSH) est une thérapie expérimentale de remplacement de la N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH), administrée par voie intraveineuse et utilisant un véhicule de transport enzymatique (ETV), conçue pour traverser la BHE grâce à une transcytose médiée par des récepteurs dans le cerveau et pour permettre une large diffusion de la SGSH dans les cellules et les tissus de tout l'organisme, dans le but de traiter les manifestations comportementales, cognitives et physiques de la MPS IIIA. Denali mène une étude multicentrique ouverte de phase 1/2 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité clinique exploratoire du DNL126 chez des participants atteints de MPS IIIA. La période principale de l'étude est d'environ 6 mois et est suivie d'une extension ouverte d'environ 18 mois.

Tividenofusp alfa (DNL310) est une protéine de fusion composée d'iduronate 2-sulfatase (IDS) fusionnée au véhicule de transport enzymatique (ETV) exclusif de Denali, qui est conçu pour traverser la BHE par transcytose médiée par les récepteurs dans le cerveau et pour permettre une large diffusion de l'IDS dans les cellules et les tissus de l'ensemble de l'organisme dans le but de traiter les manifestations comportementales, cognitives et physiques de la MPS II. En mars 2021, la Food and Drug Administration américaine a accordé la désignation Fast Track au DNL310 pour le traitement des patients atteints de MPS II. En mai 2022, l'Agence européenne des médicaments a accordé à DNL310 la désignation de médicament prioritaire.

DNL310 est un produit candidat expérimental et n'a été approuvé par aucune autorité de santé. Sur la base des données cliniques et précliniques positives obtenues à ce jour, Denali recrute des patients pour l'étude COMPASS de phase 2/3 en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L'étude COMPASS de phase 2/3 devrait inclure 54 participants atteints de MPS II avec ou sans maladie neuronopathique.

Les participants sont randomisés 2:1 pour recevoir soit le tividenofusp alfa (DNL310), soit l'idursulfase, respectivement. La cohorte A comprend des enfants âgés de 2 à 6 ans atteints d'une maladie neuronopathique ; la cohorte B comprend des enfants âgés de 6 à 17 ans non atteints d'une maladie neuronopathique. À l'issue de l'étude de phase 1/2 en cours, et avec les données de l'étude mondiale COMPASS, cet ensemble de données combinées est destiné à soutenir l'enregistrement.

La barrière hémato-encéphalique est essentielle au maintien du microenvironnement du cerveau et à sa protection contre les substances nocives et les agents pathogènes circulant dans le sang. Historiquement, la barrière hémato-encéphalique a posé des défis importants au développement de médicaments pour les maladies du système nerveux central en empêchant la plupart des médicaments d'atteindre le cerveau à des concentrations thérapeutiques pertinentes. La plateforme Transport Vehicle de Denali est une technologie propriétaire conçue pour délivrer efficacement de grandes molécules thérapeutiques telles que des anticorps, des enzymes, des protéines et des oligonucléotides à travers la barrière hémato-encéphalique après une administration par voie intraveineuse.

La technologie du véhicule de transport est basée sur des domaines Fc conçus qui se lient à des récepteurs de transport naturels spécifiques, tels que les récepteurs de la transferrine, qui sont exprimés au niveau de la barrière hémato-encéphalique et qui délivrent le véhicule de transport et sa cargaison thérapeutique au cerveau par transcytose médiée par les récepteurs. Dans les modèles animaux, les anticorps et les enzymes conçus avec la technologie du véhicule de transport présentent une exposition au cerveau 10 à 30 fois supérieure à celle d'anticorps et d'enzymes similaires dépourvus de cette technologie. Une meilleure exposition et une large distribution dans le cerveau peuvent accroître l'efficacité thérapeutique en permettant d'atteindre à grande échelle des concentrations de produits candidats pertinentes sur le plan thérapeutique.