Eli Lilly and Company a annoncé les premiers résultats de l'étude LIBRETTO-531 évaluant Retevmo par rapport aux inhibiteurs multikinases (MKI) cabozantinib ou vandetanib, au choix du médecin, en tant que traitement initial chez les patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (MTC) avancé ou métastatique mutant RET (rearranged during transfection). L'étude a atteint son objectif principal, démontrant une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la survie sans progression (PFS). Ce résultat est basé sur une analyse d'efficacité intermédiaire pré-spécifiée menée par un comité indépendant de surveillance des données (IDMC).

Les effets indésirables observés avec Retevmo étaient généralement cohérents avec ceux identifiés dans le cadre du programme de développement de Retevmo précédemment rapporté (LIBRETTO-001, LIBRETTO-121, LIBRETTO-321). L'étiquetage de Retevmo contient des mises en garde et des précautions concernant l'hépatotoxicité (signes de dysfonctionnement hépatique), la pneumopathie interstitielle/la pneumonite, l'hypertension, l'allongement de l'intervalle QT, les événements hémorragiques, l'hypersensibilité, le syndrome de lyse tumorale, le risque d'altération de la cicatrisation des plaies, l'hypothyroïdie et la toxicité embryofoetale. LIBRETTO-531 est un essai de phase 3, randomisé et ouvert, évaluant Retevmo par rapport au cabozantinib ou au vandetanib, qui sont actuellement des options de première ligne approuvées pour les patients atteints de MTC avancé.

LIBRETTO-531 est le premier essai randomisé comparant la sécurité et l'efficacité d'un inhibiteur hautement sélectif de la RET-kinase par rapport à des inhibiteurs multikinases dans cette population. Ces résultats s'appuient sur les données de LIBRETTO-001, le plus grand essai clinique portant sur des patients atteints de cancers induits par la RET et traités par un inhibiteur de la RET, qui comprend plus de 800 patients et s'étend sur 16 pays et 85 sites. Dans cet essai, Retevmo a démontré des réponses cliniquement significatives et durables dans une variété de types de tumeurs chez des patients atteints de cancers induits par la protéine RET.

Les mutations RET sont présentes dans environ 60 % des cancers de la thyroïde sporadiques et dans plus de 90 % des cancers de la thyroïde héréditaires. Les résultats complets de l'essai LIBRETTO-531 seront présentés lors d'une prochaine réunion médicale, soumis à une revue à comité de lecture et discutés avec les autorités sanitaires. LIBRETTO-531 est un essai clinique randomisé de phase 3 mené auprès de patients atteints de MTC mutant RET progressif et avancé, n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de kinase.

L'essai a inclus 291 patients et les participants ont été randomisés 2:1 pour recevoir soit le selpercatinib, soit le cabozantinib ou le vandetanib, au choix du médecin, comme traitement initial de leur MTC mutant RET avancé. Les mutations RET peuvent être identifiées par des tests locaux. Le critère d'évaluation principal de cet essai est la survie sans progression (PFS), et les critères d'évaluation secondaires sont la survie sans échec du traitement (TFFS), le taux de réponse global (ORR), la durée de la réponse (DoR) et la survie globale (OS).

Pour les patients randomisés dans le bras de contrôle, le passage était autorisé à la progression. Retevmo (selpercatinib, anciennement connu sous le nom de LOXO-292) (prononcé reh-TEHV-moh) est un inhibiteur de la kinase RET hautement sélectif et puissant, doté d'une activité sur le SNC. Retevmo peut affecter à la fois les cellules tumorales et les cellules saines, ce qui peut entraîner des effets secondaires.

Les altérations du moteur RET sont principalement mutuellement exclusives des autres moteurs oncogéniques. Retevmo est un médicament à prescription orale approuvé par la FDA aux États-Unis, à raison de 120 mg ou 160 mg en fonction du poids (< 50 kg ou = 50 kg, respectivement), pris deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Hépatotoxicité : Des effets indésirables hépatiques graves sont survenus chez 3 % des patients traités par Retevmo.

Une augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST) a été observée chez 59 % des patients, y compris des événements de grade 3 ou 4 chez 11 % d'entre eux, et une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) a été observée chez 55 % des patients, y compris des événements de grade 3 ou 4 chez 12 % d'entre eux. Surveillez les taux d'ALT et d'AST avant l'instauration de Retevmo, toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite et selon les indications cliniques. Interrompez, réduisez la dose ou arrêtez définitivement Retevmo en fonction de la gravité.

Une pneumopathie interstitielle (PI) ou une pneumopathie grave, menaçant le pronostic vital et fatale peut survenir chez les patients traités par Retevmo. Une pneumopathie interstitielle/pneumopathie est survenue chez 1,8 % des patients ayant reçu Retevmo, dont 0,3 % avec des événements de grade 3 ou 4 et 0,3 % avec des réactions fatales. Surveillez l'apparition de symptômes pulmonaires indiquant une ILD/pneumonite.

Interrompez l'administration de Retevmo et recherchez rapidement une pneumopathie interstitielle chez tout patient présentant des symptômes respiratoires aigus ou s'aggravant qui peuvent être indicatifs d'une pneumopathie interstitielle (par exemple, dyspnée, toux et fièvre). Interrompez le traitement, réduisez la dose ou arrêtez définitivement Retevmo en fonction de la gravité de la pneumopathie interstitielle confirmée. Une hypertension a été observée chez 41 % des patients, dont une hypertension de grade 3 chez 20 % des patients et de grade 4 chez un patient (0,1 %).

Dans l'ensemble, 6,3 % des patients ont vu leur dose interrompue et 1,3 % ont vu leur dose réduite pour cause d'hypertension. L'hypertension apparue sous traitement a été le plus souvent prise en charge par des médicaments antihypertenseurs. N'initiez pas Retevmo chez les patients dont l'hypertension n'est pas contrôlée.

Optimisez la tension artérielle avant d'instaurer Retevmo. Surveillez la tension artérielle après une semaine, au moins une fois par mois par la suite, et selon les indications cliniques. Instaurez ou ajustez le traitement antihypertenseur comme il convient.

Interrompez, réduisez la dose ou arrêtez définitivement Retevmo en fonction de la gravité. Retevmo peut provoquer un allongement de l'intervalle QT dépendant de la concentration. Une augmentation de l'intervalle QTcF à >500 ms a été mesurée chez 7 % des patients et une augmentation de l'intervalle QTcF d'au moins 60 ms par rapport à la ligne de base a été mesurée chez 20 % des patients.

Retevmo n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire active cliniquement significative ou un infarctus du myocarde récent. Surveillez les patients qui présentent un risque important d'allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant un syndrome du QT long connu, des bradyarythmies cliniquement significatives et une insuffisance cardiaque sévère ou non contrôlée. Évaluer l'intervalle QT, les électrolytes et la thyréostimuline (TSH) au départ et périodiquement pendant le traitement, en ajustant la fréquence en fonction des facteurs de risque, y compris la diarrhée.

Corrigez l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie avant l'instauration de Retevmo et pendant le traitement. Surveillez l'intervalle QT plus fréquemment lorsque Retevmo est administré en même temps que des inhibiteurs forts et modérés du CYP3A ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Interrompez et réduisez la dose ou arrêtez définitivement Retevmo en fonction de la gravité.

Des événements hémorragiques graves, voire mortels, peuvent survenir avec Retevmo. Des événements hémorragiques de grade =3 sont survenus chez 3,1 % des patients traités par Retevmo, dont 4 (0,5 %) événements hémorragiques fatals, notamment une hémorragie cérébrale (n=2), une hémorragie au site de trachéotomie (n=1) et une hémoptysie (n=1). Interrompre définitivement Retevmo chez les patients présentant une hémorragie grave ou mettant en jeu le pronostic vital.