G1 Therapeutics, Inc. a annoncé les données 2023 qui devraient déterminer ses indications à court et à long terme et les futurs paradigmes de traitement potentiels pour certains des cancers les plus agressifs et réfractaires, notamment le cancer colorectal métastatique (mCRC), le cancer de la vessie ou de l'urothélium (mUC) et le cancer du sein triple négatif (TNBC). Trilaciclib, un inhibiteur transitoire de CDK4/6 administré par voie intraveineuse, est un traitement premier de sa catégorie conçu pour préserver la moelle osseuse et la fonction du système immunitaire pendant le traitement cytotoxique afin d'améliorer les résultats pour les patients. Selon le type de tumeur et le squelette de la chimiothérapie, ce profil mécanistique peut entraîner des avantages pour les patients en termes de myéloprotection et/ou d'efficacité anti-tumorale.

Son mécanisme d'action consistant à améliorer la réponse immunitaire globale en améliorant la surveillance immunitaire à long terme se prête à des critères d'évaluation à plus long terme, tels que la survie sans progression et la survie globale. Résultats de l'essai clinique attendus au premier trimestre 2023 PRESERVE 1 : essai de phase 3 enregistré 1L mCRC février 2023 : critère d'évaluation primaire (myéloprotection). La société prévoit de publier en février 2023 les premiers résultats de l'essai PRESERVE1 en cours chez les patients atteints de mCRC qui ont reçu trilaciclib administré avant le traitement par FOLFOXIRI et bevacizumab.

Ces données comprendront les principaux critères d'évaluation de la myéloprotection, à savoir la neutropénie sévère pendant l'induction et la durée de la neutropénie sévère pendant les cycles 1 à 4 ; l'impact du trilaciclib sur les diarrhées de grade 3 ou 4 ; et les données initiales sur les résultats rapportés par les patients. Si elles sont positives, ces données serviront de base pour travailler en étroite collaboration avec la FDA et d'autres autorités sanitaires réglementaires afin d'étendre le label au trilaciclib en tant qu'agent myéloprotecteur chez les patients atteints de mCRC. Comparé au marché du cancer du poumon à petites cellules au stade étendu, le marché colorectal est nettement plus important avec une durée de traitement plus longue (ES-SCLC : 3 mois vs mCRC : 6-12 mois) et les patients atteints de CRC ont souvent un meilleur pronostic qui facilite l'approche thérapeutique plus agressive de la trithérapie FOLFOXIRI.

Résultats des essais cliniques attendus au deuxième trimestre 2023 Essai ADC de phase 2 chez les patients atteints de TNBC réfractaire Efficacité anti-tumorale. Des données supplémentaires de l'essai en cours de G1 sur le trilaciclib administré avant l'ADC sacituzumab govitecan-hziy chez les patients atteints de TNBC localement avancé ou métastatique non résécable sont attendues au 2T23 et comprendront des critères d'efficacité anti-tumorale mesurés par le critère principal de survie sans progression (PFS). Les résultats initiaux publiés au 4T22 ont démontré le potentiel du trilaciclib à réduire les effets indésirables associés au sacituzumab govitecan-hziy. Les premières données sur les 18 premiers patients montrent un effet cliniquement significatif du trilaciclib sur la réduction (>50%) des taux d'événements indésirables multiples par rapport au profil de sécurité du sacituzumab govitecan-hziy en monothérapie publié précédemment dans l'essai ASCENT, y compris la myélosuppression (neutropénie, anémie, thrombocytopénie), la diarrhée et potentiellement l'alopécie en raison de la présence de cellules exprimant CDK4/6 dans la crypte intestinale et les follicules pileux.

Essai de phase 2 sur le mécanisme d'action (MOA) chez des patientes atteintes d'un cancer du sein néoadjuvant Réponse pathologique complète (pCR) et améliorations immunitaires dans le microenvironnement tumoral : La présentation d'un ensemble plus complet de données provenant de cet essai de phase 2 sur 24 patients est attendue au 2T23. Ces données proviennent des analyses du critère secondaire du taux de réponse complète pathologique au moment de la chirurgie définitive et de la sécurité du trilaciclib associé à la chimiothérapie néoadjuvante. Des analyses supplémentaires permettront d'élucider davantage le mécanisme d'action basé sur le système immunitaire d'une dose unique de trilaciclib. Les résultats initiaux du critère primaire du mode d'action basé sur l'immunité, présentés lors du Symposium sur le cancer du sein de San Antonio 2022, ont montré des altérations favorables du microenvironnement tumoral à partir d'une dose unique de trilaciclib en monothérapie, mesurées par une augmentation du ratio des cellules T CD8+ par rapport aux cellules T régulatrices (Tregs).

Résultats des essais cliniques attendus au milieu de l'année 2023 PRESERVE 3 : 1L cancer de la vessie (mUC) essai de phase 2 Efficacité anti-tumorale. Des données supplémentaires sur l'innocuité et l'efficacité, y compris le critère principal de l'efficacité antitumorale du trilaciclib lorsqu'il est associé à une chimiothérapie à base de platine et au traitement d'entretien par l'inhibiteur de point de contrôle avelumab, mesurée par la SSP, sont attendues à la mi-2023. Les premiers résultats fournis en janvier 2023 indiquent que le taux de réponse objective confirmée à la date limite était comparable entre les bras. Un suivi à plus long terme est nécessaire pour caractériser des critères d'évaluation antitumoraux supplémentaires, notamment la durée de la réponse objective confirmée et la SSP.

La sécurité est examinée en permanence par le comité de surveillance des données (DMC), qui a recommandé que l'étude se poursuive comme prévu. Bien que précoce, le profil de sécurité et de tolérance du trilaciclib administré avant la chimiothérapie est généralement conforme à celui attendu chez les patients traités par gemcitabine plus cisplatine/carboplatine et avelumab en entretien pour un carcinome urothélial avancé ou métastatique non traité précédemment. Résultats des essais cliniques attendus au cours du second semestre 2023 PRESERVE 2 : essai de phase 3 enregistré 1L metastatic TNBC 2H23 : survie globale.

Une analyse intermédiaire de la survie globale (OS) à 70 % des événements est actuellement prévue en 2H23 pour évaluer l'effet du trilaciclib sur la survie globale des patients atteints de TNBC lorsqu'il est administré avant un traitement par gemcitabine et carboplatine (GC). Si l'analyse intermédiaire de la SG atteint le seuil de signification statistique requis pour l'évaluation intermédiaire montrant que le trilaciclib a une efficacité supérieure en matière de survie globale, l'essai prendra fin et les données seront communiquées. En outre, la société discutera des données avec les autorités sanitaires réglementaires concernant le dépôt d'une demande d'approbation potentielle pour cette indication.

Cet essai s'appuie sur les données fondamentales de la phase 2 montrant une amélioration statistiquement significative et médicalement importante de la survie dans les deux bras ayant reçu trilaciclib avant le GC par rapport à un bras ayant reçu le GC seul (HR : 0,31 et 0,40, respectivement). PRESERVE 1 : essai de phase 3 registré 1L mCRC 4Q23 : Efficacité antitumorale. G1 prévoit de publier les données initiales de PFS de PRESERVE 1 sur la combinaison de trilaciclib administré avant FOLFOXIRI et bevacizumab au 4Q23. Ces données provenant des cinq essais de phase 2 et de phase 3 pivot en cours sur le trilaciclib informeront l'orientation stratégique de la société, clarifieront le potentiel synergique du trilaciclib et, si elles sont positives, serviront de base à la recherche d'indications supplémentaires au-delà du cancer du poumon à petites cellules au stade étendu, en commençant par le mCRC qui pourrait être approuvé au début de 2024.