Guard Therapeutics International AB (publ) a annoncé les premiers résultats de son étude clinique de phase 2 AKITA, évaluant le RMC-035 pour la prévention des lésions rénales lors de chirurgies à cœur ouvert. Conformément à la communication précédente, le recrutement des patients a été interrompu prématurément et, comme prévu, le critère d'évaluation principal (à court terme), l'incidence des lésions rénales aiguës (LRA) dans les 72 heures suivant l'opération, n'a pas été atteint. Cependant, il est important de noter que les critères secondaires prédéfinis ont démontré le bénéfice à long terme escompté de RMC-035 avec une amélioration de la fonction rénale par rapport au placebo.

Ces résultats soutiennent clairement l'avancement du programme de développement clinique et soulignent le potentiel du RMC-035 en tant que nouveau traitement à court terme pour la protection des reins. L'étude AKITA est une étude de phase 2 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur le RMC-035 chez des patients subissant une opération à cœur ouvert et présentant un risque accru de développer des lésions rénales. Au total, 177 patients ont été randomisés et traités dans le cadre de l'étude (89 dans le groupe RMC-035, 88 dans le groupe placebo).

Les patients ont été suivis pendant 90 jours après l'opération. Le taux d'IRA était de 50,6 % pour RMC-035 contre 39,8 % pour le placebo (risque relatif [RR]=1,30, p=0,12). Taux d'IRA dans le sous-groupe prédéfini de patients ayant une meilleure fonction rénale au moment de l'intervention chirurgicale (taux de filtration glomérulaire estimé [eGFR] 60 ml/min/1,73m2) et ayant reçu la dose initiale plus élevée de 1,3 mg/kg (n=112 ; 63%) : 56,4 % pour RMC-035 contre 35,1 % pour le placebo (RR=1,66, p=0,01), taux d'IRA dans le sous-groupe prédéfini dont la fonction rénale était moins bonne au moment de l'intervention chirurgicale (DFGe < 60 ml/min/1,73m2) et qui a reçu la dose initiale la plus faible de 0,65 mg/kg (n=65 ; 37 %) : 41,2 % pour RMC-035 contre 48,4 % pour le placebo (RR=0,85, p=0,57).

Sur la base de l'analyse du critère d'évaluation primaire, l'identification de la dose de RMC-035 la plus appropriée constitue un enseignement clé pour l'avenir. Notamment, le taux global plus élevé d'IRA chez les sujets traités par RMC-035 était dû à la dose initiale plus élevée de RMC-035 dans le sous-groupe ayant un DFGe 60 ml/min/1,73m2, ce qui a entraîné une augmentation aiguë (dans les 12 heures) de la créatinine sérique induite par le médicament. Cela explique directement le taux plus élevé d'IRA (et potentiellement l'impossibilité d'atteindre le critère d'évaluation principal) puisqu'une augmentation aiguë de la créatinine, bien que réversible, déclenche une IRA par définition.

Par conséquent, la conclusion et la base de la recommandation du Comité de surveillance des données (CSD) d'interrompre le recrutement de nouveaux patients sont liées à une dose trop élevée de RMC-035. Critères d'évaluation secondaires (pour évaluer la fonction rénale à long terme) : évolution du DFGe par rapport à la valeur de référence (avant l'intervention chirurgicale) : Dans la population totale de l'étude, la différence de variation du DFGe par rapport à la valeur initiale au jour 90 pour RMC-035 par rapport au placebo était de 4,3 ml/min/1,73m2 (p=0,06), en faveur de RMC-035 Cet effet était plus important dans le sous-groupe de patients ayant un DFGe < 60 ml/min/1,73m2 et ayant reçu la dose plus faible de RMC-035 : 7.9 mL/min/1.73m2 (p=0.05), L'effet était plus faible dans le sous-groupe de patients avec un eGFR 60 mL/min/1.73m2 qui ont reçu la dose de départ plus élevée : 2.3 mL/min/1.73m2 (p=0.41), Le nombre d'événements MAKE au jour 90 a été significativement réduit avec le traitement par RMC-035 : Le nombre d'événements MAKE au jour 90 a été significativement réduit avec le traitement par RMC-035 : 6,7% pour RMC-035 contre 15,9% pour le placebo (risque relatif 0,41 (p=0,047)). Cet effet était cohérent dans les deux sous-groupes de DFGe et dans une analyse de sensibilité utilisant une combinaison de créatinine et de cystatine C pour l'évaluation du DFGe.

La société considère que l'amélioration globale de la fonction rénale à long terme (eGFR) avec le traitement par RMC-035 est cliniquement pertinente et prédictive de l'efficacité dans une étude clinique de phase 3 d'enregistrement nécessaire pour soutenir une future demande d'autorisation de mise sur le marché/demande de nouveau médicament. En particulier, l'effet plus prononcé chez les patients dont la fonction rénale est plus faible (DFGe < 60 ml/min/1,73m2) est remarquable étant donné que ces patients ont généralement reçu un diagnostic d'insuffisance rénale chronique (IRC). Étant donné que l'effet plus important du traitement dans ce sous-groupe est probablement attribué à la dose initiale plus faible (c'est-à-dire qu'elle ne provoque pas d'augmentation aiguë de la créatinine et un taux plus élevé d'IRA), l'effet observé sur le DFGe dans l'ensemble de la population de l'étude AKITA peut être sous-estimé par rapport à l'effet potentiellement réalisable avec une dose optimisée de RMC-035.

Il est important de noter que le critère d'évaluation MAKE au 90e jour, qui a été atteint avec une signification statistique dans cette étude, est le critère d'évaluation principal attendu dans une étude pivot de phase 3, comme l'exige la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Ce critère composite traduit une perte irréversible de la fonction rénale (c'est-à-dire un effet modificateur de la maladie) et comprend l'un des éléments suivants : décès, traitement par dialyse post-chirurgicale ou réduction de 25 % du DFGe par rapport à la valeur de référence. La réduction MAKE est cohérente avec l'amélioration observée du DFGe, apportant un soutien clair à l'effet protecteur du RMC-035 sur les reins.