Kezar Life Sciences, Inc. a annoncé qu'elle a présenté l'ensemble des données de l'essai clinique de phase 2 MISSION évaluant le zétomipzomib dans le lupus néphrétique (LN) actif lors de la Convergence 2022 de l'American College of Rheumatology (ACR) à Philadelphie, PA. L'essai clinique de phase 2 MISSION était une étude ouverte conçue pour démontrer le taux de réponse du zétomipzomib chez les patients atteints de LN actif. Pendant la période de traitement de 24 semaines, les patients ont reçu 60 mg de zétomipzomib par voie sous-cutanée une fois par semaine (première dose de 30 mg) en plus d'un traitement de fond stable.

Les évaluations de fin de traitement (EOT) ont eu lieu à la semaine 25, et l'étude s'est terminée à la semaine 37 (EOS). Les patients de l'essai clinique de phase 2 de MISSION ont reçu du zétomipzomib sans traitement d'induction, ce qui représente une différence significative par rapport aux autres essais cliniques récemment publiés sur le LN. Le critère d'efficacité principal de cet essai était la proportion de patients obtenant une réponse rénale globale (ORR), mesurée par une réduction de 50 % ou plus du rapport protéines/créatinine dans l'urine (UPCR) à l'EOS.

Un critère d'efficacité secondaire clé était le nombre de patients présentant une réponse rénale complète (RRC), mesurée comme une réduction absolue des valeurs de protéinurie à un RUPC de 0,5 ou moins, avec une fonction rénale (DFGe) préservée, et une utilisation de corticostéroïdes de 10 mg ou moins d'équivalent prednisone/prednisone et aucune utilisation de médicaments interdits. Les critères d'évaluation exploratoires comprenaient des mesures de l'activité de la maladie du lupus érythémateux systémique (LES), notamment l'indice d'activité de la maladie du lupus érythémateux systémique 2000 (SLEDAI-2K), l'indice de gravité du lupus érythémateux cutané - activité (CLASI-A), ainsi que les scores de l'évaluation globale du médecin et de l'évaluation globale du patient. Résumé des résultats de l'essai MISSION terminé : Dans l'essai clinique de phase 2 de MISSION, 17 des 21 patients inscrits ont atteint la fin du traitement à la semaine 25 et la fin de l'étude à la semaine 37.

Le traitement par le zétomipzomib a démontré des réponses rénales régulières et cliniquement significatives avec des ORR et CRR supplémentaires observés pendant la période de suivi de sécurité. Réponses rénales globales : 10 des 17 patients (58,8%) ont atteint une ORR dès la semaine 13. Au moment de l'EOT, 11 des 17 patients (64,7 %) ont atteint une ORR, mesurée par une réduction de 50 % ou plus de l'UPCR par rapport à la ligne de base, le critère d'évaluation primaire de l'essai clinique.

Au cours de la période de suivi de sécurité, les réponses cliniques se sont approfondies et les ORR sont passés à 16 des 17 patients (94,1%) à la semaine 29 et à 15 des 17 patients (88,2%) à l'EOS. De plus, le RCUP a été réduit à des niveaux cliniquement significatifs : 11 des 17 patients (64,7 %) ont atteint un RCUP de 0,5 ou moins à l'EOS. 15 des 17 patients (88,2 %) ont atteint un RCUP de 0,7 ou moins à l'EOS.

La valeur médiane de l'UPCR était de 0,32 à l'EOS. Réponses rénales complètes : 5 patients sur 17 (29,4 %) ont atteint une RRC dès la semaine 13. A l'EOS, 6 des 17 patients (35,3%) ont atteint une RRC, un critère secondaire clé d'efficacité, mesuré par une RUPC de 0,5 ou moins, un DFGe stable, une dose quotidienne de prednisone/équivalent prednisone de 10 mg ou moins, et aucune utilisation de médicaments interdits.

Au cours de la période de suivi de sécurité, un patient supplémentaire a atteint un RRC, le total des RRC passant à 7 patients sur 17 (41,2 %) à la semaine 29 et à l'EOS, ce qui démontre une réponse rénale de plus en plus profonde tout au long de l'essai de 37 semaines. Le CD163 urinaire, un biomarqueur qui est associé à une inflammation active dans le rein, a diminué et a montré une forte corrélation avec le RCU à tous les points de temps de l'étude. Ces données suggèrent que les patients présentaient une inflammation active au départ malgré le traitement standard et que l'ajout du zétomipzomib réduisait l'inflammation.

À la semaine 13, 14 des 17 patients (82,4 %) ont atteint une dose quotidienne de corticostéroïdes de 10 mg ou moins, malgré l'absence de diminution progressive des stéroïdes prescrite par le protocole. Les doses d'agents immunosuppresseurs de fond sont restées stables tout au long de l'étude, y compris pendant le suivi de sécurité de 12 semaines. Les mesures clés de l'activité de la maladie du LED ont été réduites.

Il n'y a eu aucun signe de rebond précoce de l'inflammation après l'arrêt du zétomipzomib. Le SLEDAI-2K, une évaluation globale de l'activité de la maladie du LED, a été réduit d'une moyenne de 11,3 au début de l'étude à 6,5 à l'EOT et à 5,8 à l'EOS. CLASI-A, une mesure de la maladie cutanée active du LED, était élevée chez 11 patients au départ, et a été réduite d'une moyenne de 5,7 au départ à 2,6 à l'EOT et 3,0 à l'EOS.

Les scores d'évaluation globale du médecin ont diminué, passant d'une moyenne de 57,2 au départ à 23,9 à l'heure du bilan et à 16,2 à l'heure du bilan. Les scores d'évaluation globale du patient ont diminué, passant d'une moyenne de 23,6 au départ à 10,7 à l'heure du coucher et à 6,6 à l'heure du coucher. Les biomarqueurs de l'activité du LED se sont améliorés ou normalisés chez les patients présentant des niveaux anormaux au départ.

Sur les 12 patients présentant des niveaux anormaux d'anticorps anti-ADN double brin (antiADNb) au départ, 10 patients ont présenté des niveaux améliorés ou normalisés d'antiADNb à l'EOT, et l'amélioration s'est maintenue chez 9 patients à l'EOS. 4 des 5 patients présentant un complément C3 anormalement bas au départ ont montré une amélioration à l'EOT. 3 des 4 patients dont le complément C4 était anormalement bas au départ ont montré une amélioration au moment de la fin du traitement.

Sécurité : Le zétomipzomib a continué à être bien toléré au cours de l'essai de 37 semaines, démontrant un profil de sécurité et de tolérance favorable sans nouveaux signaux de sécurité pendant la période de suivi. Dans l'ensemble, les événements indésirables étaient généralement légers à modérés (grade 1 ou 2) et correspondaient à ce qui avait été rapporté précédemment avec les données de base de l'essai clinique de phase 2 MISSION. Des interruptions prématurées sont survenues chez 4 des 21 patients.

Aucune infection opportuniste ou de grade 3 n'a été signalée au cours de l'essai.