Kura Oncology, Inc. a fourni une mise à jour sur une étude de phase 1/2 sur le premier cas humain de l'inhibiteur Menin-KMT2A (MLL) Ziftomenib (KO-539) chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire. L'histone-lysine-N-méthyltransférase 2A (KMT2A) est un régulateur central des gènes cibles qui conduisent la transformation leucémogène. Les réarrangements de KMT2A (KMT2Ar) et les mutations de la nucléophosmine 1 (NPM1m), événements fondateurs de la leucémie, se produisent respectivement chez 5 à 10 % et 30 % des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) (pts).

KMT2Ar fonctionne dans un complexe protéique qui nécessite la ménine pour provoquer une dysrégulation épigénétique dans la LAM. KMT2Awt-ménine coopère également avec NPM1m, provoquant la dysrégulation d'un ensemble chevauchant de gènes leucémogènes dépendant de l'interaction KMT2A-ménine. Ainsi, la forte justification pour cibler la ménine dans la LAM KMT2Ar/NPM1m.

L'escalade de dose P1a a recruté 30 pts adultes atteints de LAM R/R, quel que soit le génotype. Les pts ont reçu 50-1000 mg de ziftomenib pour évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité anti-leucémique. L'âge médian était de 65,5 ans (intervalle [r] 22-85) ; 33%/13% avaient une LAM KMT2Ar/NPM1m.

Les patients avaient une médiane de 3 traitements antérieurs (r 1-10), 17% ayant = 1 greffe de cellules souches (GCS) antérieure. Dans P1a, les effets indésirables apparus pendant le traitement (TEAE) = Grade (Gr) 3 chez = 10% de tous les pts (N=30) étaient les suivants : anémie, pneumonie (27%) ; neutropénie (17%) ; thrombocytopénie (13%) ; neutropénie fébrile, diminution de l'appétit (10%). Deux toxicités limitant la dose (TLD) sont survenues : pneumonie (400 mg), syndrome de différenciation (DS, 1000 mg) ; conformément au protocole, la TLD chez 1/1 pt à 1000 mg a entraîné une désescalade.

Un bénéfice clinique lié au contrôle de la maladie (par exemple, diminution du nombre de blastes [BC] ou des besoins en hydroxyurée) est apparu à tous les niveaux de dose. A 100 mg, 1 rémission complète (RC) a été observée chez un pt avec des mutations SETD2, RUNX1. A 200 mg, les 2 pts NPM1m ont répondu (1 a connu une RC sans maladie résiduelle mesurable [MRD-] avec une durée >100 semaines (en cours), et 1 avait un état morphologique sans leucémie [MLFS]).

A 600 mg, 1 des 2 pts KMT2A a présenté une maladie stable avec une diminution significative de la BC d'une durée >4 mois. La validation de la dose de P1b a exploré 2 doses de P1a (200/600 mg) chez 24 pts atteints de LAM KMT2Ar/NPM1m afin de déterminer une dose optimale biologiquement active. Les pts KMT2Ar/NPM1m randomisés à 200/600 mg étaient 9/3 et 6/6. L'âge médian était de 46 ans (r 31-82), 62,5/37,5% avaient une LAM KMT2Ar/NPM1m et 33% avaient =1 GCS antérieure.

Les pts 200/600mg avaient une médiane de 2,5/4 thérapies antérieures (r 1-12/2-8). Dans P1b, les TEAE = Gr 3 chez = 10% de tous les pts (N=24) étaient : anémie, neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie (25% chacun) ; DS, leucocytose (17% chacun) ; septicémie, leucopénie (13% chacun). À 200 mg (N=12), les EIST = Gr 3 dans = 10 % étaient : neutropénie, thrombocytopénie (33 % chacun) ; neutropénie fébrile, anémie, septicémie (25 % chacun) ; DS, leucocytose, insuffisance respiratoire (17 % chacun).

À 600 mg (N=12), les TEAE = Gr 3 dans = 10 % étaient : neutropénie fébrile, anémie (25 % chacun) ; DS, leucocytose, neutropénie, thrombocytopénie, leucopénie, diarrhée (17 % chacun). L'effet sur cible de la DS est survenu chez 7 pts P1b. A 200 mg, 3 étaient des pts KMT2A, dont 2 ont eu des événements = Gr 3 dont 1 décès.

Sur les 4 pts à 600 mg, 2 étaient Gr 3 (1 chacun KMT2A/NPM1), et 2 étaient Gr 2 (1 chacun KMT2A/NPM1). Depuis la mise en œuvre des directives sur la DS, la gravité des événements de DS rapportés a diminué. L'efficacité clinique de P1b était dose-dépendante.

A 200 mg, des modifications de la morphologie de la moelle osseuse (MO) et une stabilité/diminution de la BC ont été observées. Trois pts ont vu leur dose passer à 600 mg avec une amélioration : L'un d'entre eux a atteint une CB de la BM < 5 % et une réduction significative de la maladie extramédullaire à forte charge malgré la persistance d'un petit foyer de la maladie ; l'un d'entre eux a vu sa CB réduite de manière significative et le contrôle de la maladie ; l'un d'entre eux a atteint la MLFS et reste sous traitement. A 600 mg, 25% des pts P1b ont eu une meilleure réponse de CR/CR avec récupération hématologique partielle (CRh) ; 33,3% des pts NPM1m ont atteint CR/CRh.

La RC composite était de 33% avec 75% de MRD-. Le taux de réponse global (ORR) était de 42%. Les pts qui ont présenté une DS avaient un ORR de 75%.

Au moment de la clôture des données, 50% des pts restent sous traitement. Dans l'ensemble, les résultats de P1a ont démontré un profil de sécurité gérable et une efficacité préliminaire qui ont informé les doses de P1b pour déterminer la dose biologiquement active optimale. Les résultats P1b suggèrent qu'avec une gestion appropriée des DS, le ziftomenib est bien toléré.

De plus, la dose de 600 mg démontre des signes significatifs d'efficacité chez les pts atteints de LAM R/R lourdement prétraités, ce qui justifie une étude plus approfondie du ziftomenib en monothérapie et en association avec des partenaires thérapeutiques rationnels.