Relay Therapeutics, Inc. a annoncé une collaboration avec Pfizer Inc. pour évaluer l'atirmociclib, l'inhibiteur sélectif de CDK4 de Pfizer, en association avec le RLY-2608 et le fulvestrant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique muté PI3Ka, HR+, HER2. Selon les termes de l'accord, Pfizer fournira l'atirmociclib pour l'étude et Relay sera responsable de la conduite de l'étude. L'association triplet RLY-2608 + atirmociclib + fulvestrant devrait débuter d'ici la fin de l'année 2024.

Le RLY-2608 est le programme phare des efforts de Relay Therapeutics pour découvrir et développer des inhibiteurs sélectifs mutants de PI3Ka, la kinase la plus fréquemment mutée dans tous les cancers, avec des mutations oncogéniques détectées chez environ 14% des patients atteints de tumeurs solides. Le RLY-2608 pourrait, s'il est approuvé, être administré à plus de 250 000 patients par an aux États-Unis, l'une des populations de patients concernées par la médecine oncologique de précision.

Traditionnellement, le développement des inhibiteurs de PI3Ka se concentre sur le site actif, ou orthostérique. L'index thérapeutique des inhibiteurs orthostériques est limité par l'absence de sélectivité cliniquement significative pour les PI3Ka mutants par rapport aux PI3Ka de type sauvage (WT) et par l'activité hors isoforme. La toxicité liée à l'inhibition de la PI3Ka WT et d'autres isoformes de la PI3K entraîne une inhibition sous-optimale de la PI3Ka mutante, avec des réductions de l'intensité de la dose et des arrêts fréquents.

La plateforme Dynamo ? a permis la découverte du RLY-2608, le premier inhibiteur allostérique connu, pan-mutant et sélectif de l'isoforme PI3Ka, conçu pour surmonter ces limitations. Relay Therapeutics a résolu la structure cryo-EM complète de PI3Ka, a effectué des simulations de dynamique moléculaire à longue échelle de temps pour élucider les différences de conformation entre WT et PI3Ka mutant, et a exploité ces connaissances pour soutenir la conception du RLY-2608.

Le RLY-2608 fait actuellement l'objet d'un premier essai chez l'homme destiné à traiter les patients atteints de tumeurs solides avancées présentant une mutation PIK3CA (PI3Ka).