Sonnet BioTherapeutics Holdings, Inc. a annoncé la génération et la caractérisation in vitro de deux nouveaux candidats médicaments, SON-1411 (IL18BPR-FHAB-IL12) et SON-1400 (IL18BPR-FHAB), contenant chacun une version modifiée de l'interleukine-18 humaine recombinante (IL-18BPR). Le SON-1411 est une protéine de fusion propriétaire bifonctionnelle composée d'IL-18BPR combinée à une chaîne unique d'IL-12 de type sauvage, liée à la plateforme Fully Human Albumin Binding (FHAB®) de Sonnet, qui remplacera le SON-1410 en tant que cible de développement. SON-1400 est une protéine de fusion monofonctionnelle comprenant le même domaine IL-18BPR lié à la plateforme FHAB.

Le FHAB prolonge la demi-vie et l'activité biologique des molécules liées en se liant à l'albumine native dans le sérum et cible le microenvironnement tumoral (TME) par une liaison de haute affinité à la glycoprotéine 60 (gp60) et à la protéine sécrétée acide et riche en cystéine (SPARC). L'IL-18 peut réguler les réponses immunitaires innées et adaptatives grâce à ses effets sur les cellules tueuses naturelles (NK), les monocytes, les cellules dendritiques, les cellules T et les cellules B. L'IL-18 agit en synergie avec d'autres cytokines pro-inflammatoires pour promouvoir la production d'interféron- ?

(IFN- ?) par les cellules NK et les cellules T. L'administration systémique d'IL-18 a démontré une activité antitumorale dans plusieurs modèles animaux. De plus, les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) expriment davantage de récepteurs de l'IL-18 que les autres cellules T.

Cependant, les essais cliniques sur l'IL-18 ont montré que, bien qu'elle soit bien tolérée, l'IL-18 est peu efficace dans le traitement des cancers, probablement en grande partie à cause de la forte co-expression de la protéine de liaison de l'IL-18 (IL-18BP) dans l'enveloppe de la tumeur. En particulier, l'IL-18BP sert de "récepteur leurre" qui se lie à l'IL-18 avec une affinité plus élevée que le complexe IL-18Rc, provoquant ainsi une boucle de rétroaction négative avec l'IL-18 et inhibant l'activation des TIL médiée par l'IL-18.

Il existe donc un potentiel pour la découverte de compositions de variantes de l'IL-18 qui pourraient exploiter le potentiel thérapeutique de l'IL-18 pour le traitement des cancers. La stratégie de Sonnet pour les modifications des acides aminés de l'IL-18 a été basée sur une compilation de la littérature, des structures de cristallographie 3D aux rayons X et de l'analyse de la modélisation informatique. Par la suite, certaines séquences de variantes de l'IL-18 ont été synthétisées, intégrées dans des constructions d'expression et fabriquées à petite échelle dans des cultures de cellules CHO ou E. coli.

Des quantités hautement purifiées de SON-1411 ou de SON-1400 ont été analysées in vitro pour les activités de liaison de l'IL-18Rc ou de l'IL-18BP, respectivement, en utilisant les tests HEK-Blue ? et Bright-Glo Luciferase IL-18Rc reporter assays. Les résultats in vitro pour au moins une variante de l'IL-18 ont montré une liaison équivalente à l'IL-18 Rc, par rapport à la molécule de référence de l'IL-18 de type sauvage, en même temps qu'une liaison nulle ou réduite à l'IL-18BP.