Taysha Gene Therapies, Inc. a annoncé des données cliniques positives à plus long terme de l'essai REVEAL de phase 1/2 en cours chez l'adolescent et l'adulte et des données cliniques initiales de l'essai pédiatrique REVEAL de phase 1/2 évaluant le TSHA-102 dans le syndrome de Rett. Elsa Rossignol, M.D., FRCP, FAAP, professeur agrégé en neurosciences et en pédiatrie à l'Université de Montréal et chercheur principal de l'essai REVEAL chez l'adolescent et l'adulte. Essai REVEAL de phase 1/2 sur les adolescents et les adultes (Canada et États-Unis) : il s'agit d'une première étude humaine ouverte, randomisée, d'escalade de dose et d'expansion de dose évaluant l'innocuité et l'efficacité préliminaire du TSHA-102 chez les adolescentes et les femmes adultes âgées de 12 ans et plus atteintes du syndrome de Rett en raison d'une mutation de perte de fonction de MECP2.

TSHA-102 est administré en une seule injection intrathécale lombaire. L'escalade de dose évaluera deux niveaux de dose de TSHA-102 de manière séquentielle. La dose maximale tolérée (DMT) ou la dose maximale administrée (DMA) établie dans la partie A sera ensuite administrée lors de l'expansion de la dose dans la partie B de l'étude.

Dosage terminé dans la première cohorte (faible dose, n=2) de 5.7x1014 vg total Dosage du premier patient de la deuxième cohorte (dose élevée, n=3) de 1x1015 vg total au deuxième trimestre 2024 Les premières données disponibles sur la sécurité et l'efficacité de la deuxième cohorte sont attendues au deuxième semestre 2024 Les données à plus long terme du premier patient adulte (âgé de 20 ans, avec une délétion importante de MECP2 ; associé à une délétion importante de MECP2 ; associé à une délétion importante de MECP2) sont attendues au deuxième semestre 2024 ; large délétion MECP2 ; associée à un phénotype sévère) et du second patient adulte (21 ans ; mutation faux-sens MECP2 ; associée à un phénotype plus léger) présentant une détérioration motrice tardive, un syndrome de Rett de stade 4, traités par TSHA-102 dans la cohorte à faible dose : Généralement bien toléré, sans effets indésirables graves (EIG) liés au TSHA-102 ou toxicités limitant la dose (TLD) lors de l'évaluation 52 semaines après le traitement pour le patient 1 et 36 semaines après le traitement pour le patient 2. Améliorations soutenues et nouvelles observées dans de multiples domaines cliniques par rapport à la ligne de base, 52 semaines après le traitement pour le patient 1, sur la base des observations cliniques rapportées par l'investigateur principal (IP), y compris : Habiletés motrices : amélioration de la fonction des mains et capacité accrue à s'asseoir sans aide pour la première fois depuis plus de dix ans et à bouger les jambes (patient 1), et amélioration des stéréotypies des mains pour la première fois depuis la régression à l'âge de trois ans et amélioration de la posture et de la stabilité (patient 2) Communication/socialisation : amélioration de l'intérêt social, de la vocalisation et de la capacité à utiliser un dispositif de communication basé sur le regard (patient 1), et amélioration de l'intérêt social avec une réponse accrue aux mots parlés et au contact visuel (patient 2) Fonction autonome : amélioration des schémas respiratoires, normalisation de la qualité/durée du sommeil pour la première fois en 20 ans et amélioration de la circulation (patient 1), et amélioration des schémas respiratoires et de la circulation (patient 2) Crises : stabilité des crises (patient 1), et réduction significative des crises (patient 2) Journal des crises et rapports des soignants : Patient 1 à la semaine 52 après le traitement : crises stables à des niveaux inférieurs d'anti-convulsivants par rapport à la ligne de base Patient 2 à la semaine 36 après le traitement : crises significativement réduites à des niveaux inférieurs de 25% d'anti-convulsivants par rapport à la ligne de base (2-4 crises par semaine), avec 8,5 mois rapportés sans crises Les améliorations cliniques observées à travers de multiples mesures d'efficacité par rapport à la ligne de base incluent : Patient 1 à la semaine 52 après le traitement : Amélioration soutenue de l'impression clinique globale (CGI-I), de l'impression clinique globale de sévérité (CGI-S) et des journaux de crises, avec une nouvelle amélioration de l'évaluation révisée du comportement moteur (R-MBA), de l'impression parentale globale (PGI-I) et du questionnaire sur le comportement du syndrome de Rett (RSBQ) après l'achèvement de la réduction des stéroïdes et du sirolimus Patient deux à la semaine 25 après le traitement : Amélioration soutenue du CGI-I et du PGI-I, avec une nouvelle amélioration du R-MBA et du Seizure Diaries après la fin de la diminution des stéroïdes Essai pédiatrique de phase 1/2 REVEAL (États-Unis et Royaume-Uni) : étude ouverte, randomisée, d'escalade et d'expansion de la dose évaluant l'innocuité et l'efficacité préliminaire du TSHA-102 chez des enfants de sexe féminin atteints du syndrome de Rett en raison d'une mutation de perte de fonction de MECP2. TSHA-102 est administré en une seule injection intrathécale lombaire. La partie A de l'étude se concentrera sur la détermination de la MAD et de la MTD chez les patients âgés de 5 à 8 ans.

La partie B est la phase d'expansion de la dose et évaluera le TSHA-102 à la DAM ou à la DMT dans deux cohortes d'âge (5 à 8 ans et 3 à 5 ans). Achèvement du dosage dans la première cohorte (faible dose, n=2) de 5,7x1014 vg totales Réception de l'approbation par l'IDMC de la demande de la société d'avancer prématurément dans la première cohorte.Le dosage aura lieu après l'examen par l'IDMC des données d'innocuité à 42 jours du premier patient ayant reçu une dose élevée dans l'essai sur les adolescents et les adultes. Le dosage du premier patient pédiatrique de la deuxième cohorte est attendu au troisième trimestre 2024. Les premières données disponibles sur l'innocuité et l'efficacité de la deuxième cohorte sont attendues au second semestre 2024. Données à plus long terme du premier patient adulte (20 ans ; délétion MECP2 importante ; associée à un phénotype sévère) et du second patient adulte (21 ans ; mutation MECP2 faux-sens ; associée à un phénotype plus léger) présentant une détérioration motrice tardive, un syndrome de Rett de stade 4, traités par TSHA-102 dans la cohorte à faible dose : Généralement bien toléré, sans effets indésirables graves (EIG) liés au TSHA-102 ou toxicités limitant la dose (TLD) lors de l'évaluation 52 semaines après le traitement pour le patient 1 et 36 semaines après le traitement pour le patient 2. Améliorations soutenues et nouvelles observées dans de multiples domaines cliniques par rapport à la ligne de base, 52 semaines après le traitement pour le patient 1, sur la base des observations cliniques rapportées par l'investigateur principal (IP), y compris : Habiletés motrices : amélioration de la fonction des mains et capacité accrue à s'asseoir sans aide pour la première fois depuis plus de dix ans et à bouger les jambes (patient 1), et amélioration des stéréotypies des mains pour la première fois depuis la régression à l'âge de trois ans et amélioration de la posture et de la stabilité (patient 2) Communication/socialisation : amélioration de l'intérêt social, de la vocalisation et de la capacité à utiliser un dispositif de communication basé sur le regard (patient 1), et amélioration de l'intérêt social avec une réponse accrue aux mots parlés et au contact visuel (patient 2) Fonction autonome : amélioration des schémas respiratoires, normalisation de la qualité/durée du sommeil pour la première fois en 20 ans et amélioration de la circulation (patient 1), et amélioration des schémas respiratoires et de la circulation (patient 2) Crises : stabilité des crises (patient 1), et réduction significative des crises (patient 2) Journal des crises et rapports des soignants : Patient 1 à la semaine 52 après le traitement : crises stables à des niveaux inférieurs d'anti-convulsivants par rapport à la ligne de base Patient 2 à la semaine 36 après le traitement : crises significativement réduites à des niveaux inférieurs de 25% d'anti-convulsivants par rapport à la ligne de base (2-4 crises par semaine), avec 8,5 mois sans crises.