Third Harmonic Bio, Inc. a annoncé son produit candidat de nouvelle génération, le THB335, une petite molécule orale inhibitrice de KIT, puissante et hautement sélective, dont le profil de produit se différencie nettement de celui du produit candidat de première génération de la société, le THB001. Third Harmonic prévoit de déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché aux États-Unis et d'entamer le développement clinique du THB335 pour le traitement des maladies inflammatoires à médiation mastocytaire au cours du premier semestre 2024. La société a également divulgué les principaux résultats de l'essai clinique de phase 1b du THB001 pour le traitement de l'urticaire chronique inductible, qui a été interrompu en décembre 2023 en raison d'une transaminite hépatique observée chez deux des cinq patients recrutés.

Les résultats ont démontré un bénéfice clinique chez quatre des cinq patients, obtenant des réponses partielles ou complètes malgré l'arrêt prématuré de l'essai. En outre, la société a communiqué les résultats préliminaires d'études approfondies menées sur THB001 afin d'identifier le mécanisme de la toxicité hépatique observée, qui n'avait pas été prévue par les études toxicologiques non cliniques. Ces études approfondies ont permis d'identifier une voie métabolique aboutissant à la formation d'un métabolite réactif intermédiaire.

La formation de métabolites réactifs a déjà été impliquée dans le mécanisme des lésions hépatiques induites par les médicaments. Les modifications structurelles introduites dans le THB335 sont censées remédier à ce risque et les études menées à ce jour confirment son profil métabolique différencié. L'essai clinique de phase 1b du THB001 dans l'urticaire chronique inductible a été conçu pour évaluer la sécurité et la tolérabilité préliminaires, l'efficacité et la pharmacocinétique de trois niveaux de dose de THB001 sur 12 semaines de traitement.

Cinq patients ont été recrutés dans la cohorte de dose la plus faible prévue de 200mg BID avant l'arrêt de l'étude. Le premier patient recruté a terminé les 12 semaines de traitement ; les deux patients suivants ont arrêté l'étude à la huitième semaine en raison d'une transaminite hépatique observée. Les deux autres patients ont cessé de prendre le médicament à la troisième et à la quatrième semaine et ont fait l'objet d'un suivi de sécurité conformément au protocole de l'essai.

Les événements indésirables (EI) liés à la transaminite ont été signalés comme étant modérés et ont disparu aux semaines 17 et 25. Tous les autres EI ont été signalés comme étant légers et se sont révélés réversibles. Le profil général des EI, y compris les légères modifications hématologiques et de la couleur des cheveux, était cohérent avec les effets ciblés connus de l'inhibition de KIT.

Une réduction rapide et soutenue de la tryptase sérique, un biomarqueur sérique associé à l'activation des mastocytes et corrélé à la réponse clinique dans les études sur l'urticaire, a été observée dans l'essai, avec un changement moyen de 83,1 % par rapport à la ligne de base à la première semaine. Quatre des cinq patients traités dans l'étude ont obtenu des réponses partielles (n=2) ou complètes (n=2) au seuil critique de température malgré l'arrêt précoce du traitement. La société prévoit de présenter les résultats complets de l'étude lors d'une conférence scientifique dans le courant de l'année.

Le THB335, le produit candidat de prochaine génération, inhibiteur de KIT de type sauvage, conserve le profil de puissance et de sélectivité du THB001, avec des modifications structurelles qui devraient atténuer le risque d'hépatoxicité et fournir un profil métabolique, de distribution et physico-chimique différencié. Principales caractéristiques du THB335 : Puissance nanomolaire contre KIT Haut degré de sélectivité contre les kinases les plus proches, y compris PDGRF et CSF1R, tel que mesuré par des tests biochimiques et confirmé par des tests de viabilité de lignées cellulaires Aucune preuve de formation de métabolites réactifs comme observé avec THB001 Biodisponibilité orale élevée et stabilité métabolique Restriction périphérique améliorée par rapport à THB001 (pénétration réduite dans le SNC) Solubilité et lipophilie améliorées par rapport à THB001 Profil pharmacocinétique favorable avec une longue demi-vie circulante La société prévoit de déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché (IND) aux Etats-Unis et d'initier des essais cliniques.La société prévoit de déposer une demande de DNR aux États-Unis et de commencer les essais cliniques du THB335 au cours du premier semestre de 2024. Le développement de phase 2 devrait initialement se concentrer sur l'urticaire chronique spontanée, avec une extension prévue à d'autres troubles inflammatoires à médiation mastocytaire.