Wave Life Sciences Ltd. a annoncé des résultats positifs de son essai clinique de phase 1b/2a SELECT-HD sur WVE-003, qui est développé en tant que thérapie potentielle de modification de la maladie pour la maladie de Huntington (HD). WVE-003 est un oligonucléotide antisens (ASO) sélectif par allèle, premier de sa catégorie, conçu pour réduire la protéine de huntingtine mutante (mHTT) et préserver la protéine de huntingtine saine de type sauvage (wtHTT). Dans la partie multidose de l'étude SELECT-HD (n=23), les participants ont reçu soit des doses intrathécales de 30 mg de WVE-003 toutes les huit semaines (Q8W) (n=16), soit un placebo (n=7), avec un suivi de 12 semaines (période totale de l'étude de 28 semaines).

Les principaux résultats sont les suivants : WVE-003 a été généralement sûr et bien toléré, sans aucun événement indésirable grave (EIG) ; le volume ventriculaire était conforme à l'histoire naturelle. Une baisse significative de la protéine mHTT a été observée tout au long de la période d'évaluation de 28 semaines. A 24 semaines (8 semaines après la dernière dose), la baisse moyenne de la protéine mHTT dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) était de 46% par rapport au placebo (p=0,0007).

À 28 semaines (12 semaines après la dernière dose), la baisse moyenne du mHTT dans le LCR était de 44 % par rapport au placebo (p=0,0002), ce qui plaide en faveur d'une administration trimestrielle ou moins fréquente. La protéine wtHTT a été préservée tout au long de la période d'évaluation de 28 semaines, ce qui valide le silencing sélectif de l'allèle. De plus, des augmentations statistiquement significatives ont été observées dans la protéine wtHTT par rapport au placebo.

La protéine wtHTT soutient la santé et la fonction des neurones et est cruciale pour la circulation du LCR dans les ventricules. Le mHTT a également un effet néfaste sur le wtHTT au niveau de la protéine, ce qui diminue encore la fonction du wtHTT. Seule une réduction sélective de la mHTT peut potentiellement soulager son impact négatif sur la fonction de la protéine wtHTT.

La plupart des participants traités par WVE-003 avaient des niveaux de protéine légère du neurofilament (NfL) qui se situaient dans la fourchette du placebo ou avaient des niveaux de NfL qui augmentaient et revenaient dans la fourchette du placebo. À 24 semaines (dernière évaluation IRM), la réduction du mHTT était corrélée au ralentissement de l'atrophie du caudé (R=-0,50 ; p=0,047). L'atrophie du caudé est un biomarqueur d'imagerie qui permet de prédire les résultats cliniques, y compris l'aggravation cliniquement significative du score moteur total (TMS).

Bien qu'il n'y ait pas de puissance pour les résultats cliniques, un ralentissement du déclin a été observé pour le TMS pour WVE-003 par rapport au placebo (différence moyenne de 4,25 à 24 semaines, p = non significatif). La MH est une maladie neurologique autosomique dominante débilitante et finalement mortelle. La population atteinte de la MH est importante ?

Rien qu'aux États-Unis, environ 30 000 personnes présentent des symptômes cliniques de la maladie et plus de 200 000 personnes risquent d'en hériter. Le WVE-003 devrait permettre de traiter environ 40 % des personnes atteintes de la maladie de Huntington, et jusqu'à 80 % de la maladie de Huntington pourrait être traitée à l'avenir par d'autres candidats ciblant les SNP.