Arvinas, Inc. et Pfizer Inc. ont annoncé une mise à jour des données cliniques d'une cohorte de phase 1b évaluant le vepdegestrant, un produit expérimental de dégradation des récepteurs des œstrogènes (ER) par voie orale PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC®), en association avec le palbociclib (IBRANCE®). Après six mois de suivi supplémentaire, ces données sont cohérentes avec celles présentées lors du San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) en décembre 2023, et montrent que le vepdegestrant associé au palbociclib continue de démontrer une activité clinique encourageante chez des patientes lourdement prétraitées ayant reçu en moyenne quatre lignes de traitement antérieures pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique ER positif (ER+)/human epidermal growth factor 2 (HER2) négatif (ER+/HER2-). Ces données actualisées ont été présentées lors du congrès annuel 2024 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) sur le cancer du sein.

Le vepdegestrant est un dégradeur PROTAC ER expérimental conçu pour exploiter le système naturel d'élimination des protéines de l'organisme afin de cibler et de dégrader spécifiquement le récepteur d'œstrogènes. Le vepdegestrant est développé conjointement par Arvinas et Pfizer et est évalué en monothérapie en deuxième intention dans le cadre de l'essai de phase 3 VERITAC-2 en cours et en première intention en association avec le palbociclib dans la cohorte de tête de l'essai de phase 3 VERITAC-3 en cours. La cohorte de phase 1b de l'étude ARV-471-mBC-101 (NCT04072952) est conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité antitumorale du vepdegestrant en association avec le palbociclib chez 46 patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2- lourdement prétraité et localement avancé ou métastatique.

Les patientes de l'étude avaient reçu une médiane de quatre traitements antérieurs (médiane de trois dans le cadre métastatique) ; 87% avaient été traitées précédemment avec un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes de la cycline (CDK4/6) ; 80% avaient été traitées précédemment avec du fulvestrant ; et 78% avaient été traitées précédemment avec une chimiothérapie, dont 48% dans le cadre métastatique. Les patientes ont été traitées une fois par jour avec des doses orales de vépdegestrant de 180 mg (n=2), la dose de phase 3 recommandée (RP3D) de 200 mg (n=21), 400 mg (n=3) ou 500 mg (n=20), plus 125 mg de palbociclib administré par voie orale une fois par jour pendant 21 jours, suivi de sept jours d'arrêt du traitement par cycles de 28 jours. Les données initiales ont été présentées à la SABCS 2023 sur la base d'une date limite d'obtention des données fixée au 6 juin 2023.

Après six mois de suivi supplémentaire avec un arrêt des données au 18 décembre 2023, les données actualisées de l'étude continuent de démontrer un taux de bénéfice clinique, un taux de réponse objective et une survie sans progression encourageants, ainsi qu'un profil d'innocuité cohérent par rapport à ce qui avait été précédemment présenté lors de SABCS 2023. Données présentées au congrès annuel sur le cancer du sein de l'ESMO 2024 : Taux de bénéfice clinique (CBR) : Le CBR, défini comme le taux de réponse complète confirmée, de réponse partielle ou de maladie stable =24 semaines pour tous les niveaux de dose (n = 46), était de 63 % (IC 95 % : 47,5 - 76,8), avec un CBR de 72 % chez les patients présentant un ESR1 mutant (n = 29 ; IC 95 % : 52,8 - 87,3) et un CBR de 53 % chez les patients présentant un ESR1 de type sauvage (n = 15 ; IC 95 % : 26,6 ? 78,7).

Le CBR chez les patients ayant reçu la dose RP3D de 200 mg (n=21) était de 67 % (IC 95 % : 43,0 - 85,4) avec un CBR de 79 % chez les patients avec ESR1 mutant (n=14 ; IC 95 % : 49,2 - 95,3) et un CBR de 43 % chez les patients avec ESR1 de type sauvage (n=7 ; IC 95 % : 9,9 - 81,6). Taux de réponse objective (ORR) et durée de la réponse (DOR) : Le TRO chez les patients évaluables présentant une maladie mesurable au départ (n=31) était de 42 % (IC à 95 % : 24,5 - 60,9) et la durée médiane de la réponse chez 13 répondeurs était de 14,6 mois (IC à 95 % : 9,5 - non atteint).

À la DPI de 200 mg (n=15), le TRO était de 53 % (IC à 95 % : 25,6 - 78,7). ORR chez les patients avec ESR1 mutant (n=17) : 47 % (IC À 95 % : 23,0 - 72,2).

ORR au RP3D de 200 mg (n=10) : 60 % (IC À 95 % : 26,2 - 87,8). ORR chez les patients avec ESR1 de type sauvage (n=12) : 42% (95% CI : 15.2 - 72.3). ORR au RP3D de 200 mg (n=5) : 40% (95% CI : 5.3 - 85.3).

Survie sans progression (SSP) : La SSP médiane (SSPm) basée sur 27 (59 %) événements à tous les niveaux de dose était de 11,2 mois (IC à 95 % : 8,2 - 16,5) avec une SSPm de 13,7 mois (IC à 95 % : 8,2 - NR) chez les patients présentant une mutation ESR1 (n=29) et une SSPm de 11,1 mois (IC à 95 % : 2,8 - 19,3) chez les patients présentant un ESR1 de type sauvage (n=15). La SSPM chez les patients ayant reçu la dose RP3D de 200 mg (n=21) sur la base de 12 événements (57 %) était de 13,9 mois (IC 95 % : 8,1 - NR) avec une SSPM de 13,9 mois (IC 95 % : 8,1 - NR) chez les patients présentant une mutation ESR1 (n=14) et une SSPM de 11,2 mois (IC 95 % : 1,8 - NR) chez les patients présentant un ESR1 de type sauvage (n=7).

ADN tumoral circulant (ADNc) : Des analyses exploratoires de l'ADNtc ont révélé une réduction marquée (changement médian, -98,9 %) de la fraction tumorale après un cycle de traitement (tous les groupes de dose), quel que soit le statut mutant de l'ESR1, ainsi qu'une forte diminution des taux d'ADNtc de l'ESR1 mutant pendant le traitement, qui s'est maintenue jusqu'au cycle 7 (évaluée chez les patients de la cohorte recevant la dose de 200 mg), comme cela a été présenté lors de la séance d'affichage. Profil de sécurité : Le profil de sécurité du vepdegestrant associé au palbociclib était conforme à ce qui avait été rapporté précédemment, avec des effets indésirables liés au traitement (TRAE) de grade 3/4 = 10 % de neutropénie (91 %) et de diminution du nombre de globules blancs (15 %) ; aucun TRAE de grade 5 ni aucune neutropénie fébrile n'ont été rapportés. La majorité des neutropénies de grade 4 sont survenues au cours du premier cycle de traitement et les neutropénies de grade 3/4 ont diminué après la réduction de la dose de palbociclib, comme décrit dans la notice d'utilisation.

Le profil de sécurité du vepdegestrant en association avec le palbociclib était par ailleurs cohérent avec le profil du palbociclib et ce qui a été observé dans d'autres essais cliniques pour le vepdegestrant. Trois des 46 patientes ont arrêté le palbociclib en raison d'une neutropénie, dont une des 21 patientes traitées par le RP3D de vépdegestrant (200 mg) plus 125 mg de palbociclib.