Annovis Bio, Inc. a annoncé les résultats de son étude de phase II/III sur le buntanetap chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade léger ou modéré. Sur la base de ces données, la société prévoit de mener un essai pivot de phase III chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce et présentant des biomarqueurs positifs. Le buntanetap est une molécule orale qui se lie sélectivement à un élément sensible au fer dans l'ARNm de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) et d'autres protéines neurotoxiques, et qui inhibe leur traduction.

Grâce à ce mécanisme, il a été démontré que le buntanetap diminue la production de bêta-amyloïde (Aß), de tau, d'alpha-synucléine (aSYN) et de TDP43. Étude de phase II/III : L'étude de phase II/III était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité du buntanetap chez des patients atteints de MA légère à modérée. Il s'agissait d'une étude de dosage dans laquelle les patients recevaient soit l'une des trois doses de buntanetap (7,5 mg, 15 mg ou 30 mg), soit un placebo, en plus de leurs soins habituels, pendant 12 semaines.

Dans cette étude, plus de 700 patients ont été sélectionnés, 353 ont été recrutés et 325 ont terminé l'étude dans 54 sites aux États-Unis. L'étude a porté sur des patients atteints de MA légère à modérée dont les scores au Mini Mental State Examination (MMSE) étaient compris entre 14 et 24 au départ. Pour plus d'informations sur l'étude, consultez le site www.clinicaltrials.gov (NCT05686044).

Au-delà de l'innocuité, l'essai a évalué les changements dans deux critères d'évaluation coprimaires : Alzheimer?s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 11 (ADAS-Cog 11) et Alzheimer?s Disease Cooperative Study Clinician?s Global Impression of Change (ADCS-CGIC), qui évaluent la cognition et les activités de la vie quotidienne. L'étude a permis de contrôler la sécurité et de prélever du plasma pour mesurer plusieurs biomarqueurs afin d'évaluer l'état de la maladie, sa progression potentielle et les effets du traitement. L'ADAS-Cog 11 (critère d'évaluation coprimaire) montre une amélioration statistiquement significative de 3,3 : Les chercheurs ont observé une amélioration significativement plus importante des scores ADAS-Cog 11 pour chaque dose de traitement par rapport au placebo chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère.

L'analyse centrée sur les patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce et porteurs de biomarqueurs (MMSE 21-24, pTau217/tTau=4,2 %) a révélé que l'ADAS-Cog 11 était hautement significatif sur le plan statistique aux trois niveaux de dose et aux niveaux de dose combinés, par rapport au placebo et à la ligne de base. Cette mesure objective de la fonction cognitive confirme les résultats des deux petites études de phase II qui ont montré une amélioration de la cognition chez les patients atteints de la MA légère (Fang et al. JPAD 2023).

La réponse au traitement dans l'étude actuelle n'était pas liée à l'âge ou au sexe du patient. Note 1 : Le domaine des biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer a connu une accélération rapide au cours des dernières années. Lorsque l'étude a débuté en janvier 2023, les biomarqueurs amyloïdes et tau liés à la maladie d'Alzheimer étaient mesurés à l'aide du LCR et de la tomographie par émission de positons (TEP).

Des biomarqueurs plasmatiques validés cliniquement sont devenus disponibles dans le commerce en 2024 et se sont avérés similaires ou supérieurs aux biomarqueurs du LCR (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat.

Med 2024, Meyer Alzheimer?s Dement 2024). Note 2 : Le recrutement initial n'a pas permis de présélectionner les patients pour les biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer dans le plasma. Lorsqu'ils ont eu connaissance des problèmes posés par d'autres études sur la maladie d'Alzheimer dans des sites recrutant des patients non atteints, ils ont accéléré les mesures des biomarqueurs en collaborant avec C2N Diagnostics.

Cela nous a permis, lorsqu'ils ont levé l'aveugle sur les données, de savoir quels patients étaient atteints de la MA et lesquels ne l'étaient pas (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat.

Med 2024, Meyer Alzheimer?s Dement 2024). Sur les 325 patients qui ont terminé l'essai de phase II/III, 202 présentaient un rapport pTau217/tTau=4,2 % indiquant la MA. Ils ont ensuite subdivisé la population de patients en patients atteints de MA modérée (MMSE 14-20 ; 112 patients) et légère (MMSE 21-24 ; 90 patients).

Ces deux sélections n'étaient pas des analyses pré-spécifiées. Au bout de 3 mois de traitement, le groupe placebo a montré une légère amélioration (LSM(SE), 0,26 (0,91)), mais pas de différence significative par rapport à la ligne de base. Les trois groupes de traitement au buntanetap ont montré une amélioration statistiquement significative par rapport à leur niveau de base correspondant (7,5 mg ont amélioré 2,19 (0,87), p=0,013 ; 15 mg ont amélioré 2,79 (0,81), p=0,001 ; 30 mg ont amélioré 3,32 (0,82), P < 0,001).

Les groupes de traitement par 15 mg et 30 mg ont également connu une amélioration statistiquement significative par rapport au groupe placebo (p=0,042 et 0,015 respectivement). EOT - Fin du traitement P < 0,05 ; P < 0,01 ; P < 0,001. La réponse au traitement est fortement corrélée au score MMSE au départ : Lorsqu'ils ont subdivisé les scores MMSE de départ des patients positifs pour la MA en fonction de leur ratio pTau217/tau >4,2 %, ils ont observé une relation dose-dépendante avec le score MMSE de départ ?

la réponse au traitement par buntanetap est plus prononcée chez les patients atteints de MA légère que chez ceux atteints de MA plus avancée. La réponse dans le groupe traité avec la dose de 30 mg R2=0,17 (R² ou coefficient de détermination), p < .001, indique une signification statistique du score MMSE, qui n'était pas évidente dans le groupe placebo. ADCS-CGIC : Cette étude a été conçue pour recruter 80 patients par groupe avec des attentes mineures pour un résultat statistiquement significatif dans l'ADCS-CGIC ou l'ADCS-ADL.

La société a mesuré les deux critères d'évaluation afin d'évaluer une tendance possible qui pourrait soutenir une analyse de puissance pour la taille de l'échantillon dans la prochaine étude de 18 mois sur le traitement de fond. Au cours de l'essai, l'ADCS-CGIC dans tous les groupes de patients a à peine changé, aucune différence statistiquement significative n'ayant été observée. Les groupes buntanetap 15 mg et 30 mg ont légèrement amélioré la situation chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère.

La nature subjective de cette évaluation a permis un effet placebo plus important, en particulier chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade avancé, car les patients et les soignants espéraient probablement un changement. ADCS-ADL : Les chercheurs ont observé un effet placebo important dans l'ADCS-ADL, les groupes recevant 15 mg et 30 mg de buntanetap présentant des améliorations similaires, sans différence statistique entre les groupes. Biomarqueurs : Conformément au mécanisme d'action du buntanetap, ils ont observé une réduction du plasma tTau (Tau total) après le traitement, ce qui renforce la crédibilité de l'efficacité et du mécanisme d'action du buntanetap.

Sécurité et tolérance : Le buntanetap a été très bien toléré. Le profil de sécurité observé dans cette étude était conforme aux essais cliniques antérieurs, avec un nombre comparable d'événements indésirables (EI) entre le groupe traité et le groupe placebo. La majorité des EI rapportés étaient de sévérité légère à modérée.

Aucun événement indésirable grave n'a été lié au buntanetap.