Voyager Therapeutics, Inc. a annoncé la présentation de données relatives à sa plateforme de découverte de capsides TRACER ? et aux programmes de thérapie génique pilotés par TRACER lors de la 27e réunion annuelle de l'American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT). Les capsides de deuxième génération administrées par voie intraveineuse, développées grâce à la plateforme TRACER, ont montré une pénétration encore améliorée de la barrière hémato-encéphalique (BHE), un meilleur détachement du foie et une transduction de 50 à 75 % des cellules dans diverses régions du cerveau, avec plus de 95 % de transduction dans certains types de cellules clés telles que les neurones de Purkinje.

En outre, une thérapie génique en développement préclinique pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) SOD1, qui combine un transgène ARNi SOD1 emballé dans une capside de deuxième génération, a réduit l'expression de l'ARN messager (ARNm) SOD1 jusqu'à 80 % dans les motoneurones de la moelle épinière de primates non humains (PNH) après une seule administration IV à une dose cliniquement pertinente de 3E13 vg/kg. L'extensibilité potentielle de ces capsides est étayée par des données portant sur de multiples espèces, y compris des souris et de multiples espèces de primates non humains, ainsi que par la liaison à la phosphatase alcaline (ALPL, anciennement appelée récepteur X) chez de multiples espèces et dans des cellules humaines. Ces données sont mises en évidence dans la présentation orale, "Continued directed evolution of VCAP-101 and VCAP-102 identifies second generation capsids with increased brain tropism in non-human primates and mice (#119)" (L'évolution dirigée continue de VCAP-101 et VCAP-102 identifie des capsides de deuxième génération avec un tropisme cérébral accru chez les primates non humains et les souris).

le 8 mai 2024, 16h30 ? 4:45 p.m. ET. D'autres données démontrant le potentiel de transposition, l'activité contre des cibles thérapeutiques, la fabricabilité et la performance des capsides TRACER de Voyager sont présentées dans le cadre de 12 présentations orales et par affiches tout au long de la réunion de l'ASGCT, comme suit : Capsides de deuxième génération : Présentation orale : La poursuite de l'évolution dirigée de VCAP-101 et VCAP-102 permet d'identifier des capsides de deuxième génération ayant un tropisme cérébral accru chez les primates non humains et les souris (#119).

En appliquant sa plateforme de découverte de capsides TRACER, Voyager a développé une deuxième génération de capsides présentant des caractéristiques optimisées, notamment le tropisme pour le système nerveux central (SNC) et le détachement du foie, par rapport aux capsides VCAP-101 ou VCAP-102. Avec de faibles doses (3E13 vg/kg) administrées par voie intraveineuse dans un modèle de PNH, les capsides de deuxième génération de Voyager ont permis l'expression du transgène dans 65 % des neurones et 97 % des astrocytes dans diverses régions du cerveau, y compris les zones corticales et sous-corticales. Un transgène ARNi SOD1 emballé dans une capside de deuxième génération et délivré par voie IV a réduit l'expression de l'ARNm SOD1 jusqu'à 80 % dans les motoneurones de la moelle épinière du PSN.

L'adaptabilité potentielle des capsides de Voyager est étayée par des données obtenues sur des souris et de multiples modèles de PNH, ainsi que par la liaison à ALPL, un récepteur de surface cellulaire hautement conservé, exprimé au niveau de la BHE, qui favorise le tropisme cérébral des capsides de Voyager chez de nombreuses espèces et dans les cellules humaines. Progrès dans les programmes de thérapie génique du SNC en propriété exclusive : L'administration intraveineuse d'une thérapie génique AAV pénétrant la BHE et silençant la MAPT permet une réduction large et robuste de la protéine Tau dans le SNC chez les modèles de souris atteints de tauopathie (#1602). Une seule administration IV d'un candidat à la thérapie génique tau silencing dans un modèle de souris exprimant la protéine tau humaine a entraîné des augmentations dose-dépendantes des génomes de vecteurs et des réductions concomitantes des niveaux d'ARNm tau allant jusqu'à 90%, qui ont été associées à des réductions significatives (50-70%) des niveaux de protéines tau humaines dans tout le cerveau.

Voyager prévoit de déposer une demande de nouveau médicament expérimental (IND) dans le cadre de ce programme en 2026. L'administration intraveineuse d'une thérapie génique AAV pour le traitement de la SOD1-ALS permet d'abaisser largement la SOD1 chez le PSN (#1647). Un puissant transgène ARNi SOD1 emballé dans une nouvelle capside évoluée TRACER et administré par voie intraveineuse chez les PSN a conduit à un profil de sécurité favorable et à des réductions significatives de l'ARNm SOD1 dans les régions critiques de la moelle épinière et du cerveau touchées par la SLA, ce qui justifie la poursuite du développement et l'avancement vers les essais cliniques.

Voyager prévoit de déposer une demande d'IND pour ce programme à la mi-2025. Mécanisme d'action et traduction inter-espèces : Identification et caractérisation d'un récepteur de surface cellulaire hautement conservé utilisé par des capsides AAV pénétrant la BHE et ayant un tropisme cérébral accru chez les primates non humains et les souris (#975). Voyager a identifié un récepteur de surface cellulaire hautement conservé qui permet d'améliorer le tropisme cérébral de la classe de capside VCAP-101/102.

La découverte d'un récepteur inter-espèces conservé facilitant le passage de la BHE par une nouvelle classe de capside d'AAV représente une avancée significative dans le développement de thérapies ciblées pour le SNC et fournit une base pour la conception rationnelle de vecteurs d'AAV de nouvelle génération. Établissement d'un modèle prédictif de transcytose pour récapituler l'interaction capside-récepteur et le phénotype des variantes d'AAV pénétrant dans la BHE (#976). Pour mieux caractériser le mécanisme sous-jacent au tropisme cérébral amélioré de VCAP-102, Voyager a développé un modèle de transcytose exprimant le récepteur VCAP-102 dans des cellules en culture et a démontré que VCAP-102 et les capsides de deuxième génération, mais pas la capside AAV9, présentaient une transcytose efficace.