Arvinas, Inc. a annoncé la présentation de nouvelles données précliniques concernant son programme expérimental PROTAC de dégrader la BCL6, ARV-393, lors du congrès annuel 2024 de l'Association européenne d'hématologie (EHA) qui s'est déroulé du 13 au 16 juin 2024 à Madrid, en Espagne, et de nouvelles données précliniques concernant son programme PROTAC de dégrader la LRRK2 lors de la réunion internationale biennale sur la LRRK2 qui s'est déroulée du 18 au 21 juin 2024 en Crète, en Grèce. Les données présentées à l'EHA ont montré l'activité anti-tumorale du dégradeur PROTAC BCL6, ARV-393, dans des modèles précliniques de lymphome à cellules B. Dans ces modèles précliniques, le dégradeur PROTAC BCL6 a été testé sur des patients atteints de lymphome à cellules B. Dans ces modèles précliniques, ARV-393 a puissamment et rapidement dégradé la protéine BCL6 et inhibé la croissance cellulaire dans le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et les lignées cellulaires de Burkitt.

L'ARV-393 a montré une inhibition de la croissance tumorale, y compris une régression tumorale, dans divers modèles de xénogreffes dérivées de lignées cellulaires de DLBCL (CDX) et dans de multiples modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) de lymphome non hodgkinien (LNH), y compris les sous-types de DLBCL de type cellules B à centre germinal (GCB), cellules B activées (ABC), GCB/ABC, BCL non spécifié par ailleurs (BCL/NOS), et le lymphome de Burkitt. Les données précliniques présentées lors de la Biennale LRRK2 Meeting ont mis en évidence le potentiel des dégradateurs LRRK2 de PROTAC, administrés par voie orale, pour le traitement des maladies neurodégénératives. Les études précliniques chez la souris ont démontré un engagement complet de l'inhibiteur de la kinase LRRK2 dans la cible et une dégradation quasi complète de LRRK2 avec PROTAC LRRK2 degraders, mais une hypertrophie des pneumocytes de type II beaucoup moins importante qu'avec un inhibiteur expérimental de la kinase LRRK2.

De plus, le phénotype d'hypertrophie des pneumocytes de type II observé avec l'inhibiteur expérimental de la kinase LRRK2 a été corroboré par l'accumulation de la protéine C du surfactant dans les poumons, ce qui n'a pas été observé après le traitement avec un agent de dégradation PROTAC LRRK2. ARV-393, l'inhibiteur de PROTAC BCL6 administré par voie orale, fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de LNH. Arvinas dispose également d'un inhibiteur de PROTAC LRRK2 administré par voie orale, ARV-102, qui fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase 1 chez des volontaires en bonne santé.