Molecular Partners AG a annoncé des données précliniques de preuve de concept pour MP0621, un programme Switch-DARPin multispécifique cKit x CD16a x CD47. Ces données valident le concept Switch-DARPin in vivo et le potentiel du MP0621 en tant que thérapie de nouvelle génération soutenant la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT), initialement pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (AML). Les données seront présentées le 14 juin 2024 lors d'une session de posters au congrès hybride 2024 de l'Association européenne d'hématologie (EHA), qui se tiendra du 13 au 16 juin à Madrid, en Espagne.

La TCSH offre une possibilité de guérison aux patients atteints de LAM et d'autres maladies malignes et non malignes. Cependant, la toxicité du conditionnement pré-HSCT exige souvent qu'il soit effectué avec une intensité réduite, ce qui augmente la probabilité que les cellules malades restent dans la moelle osseuse et conduisent à une rechute. Des traitements plus sûrs et plus efficaces sont nécessaires pour améliorer les résultats des greffes de cellules souches hématopoïétiques pour un plus grand nombre de patients atteints de LAM et d'autres maladies nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Le MP0621 est destiné à maximiser le potentiel thérapeutique de l'HSCT pour les patients atteints de LAM, y compris ceux qui présentent un profil de risque cytogénétique médiocre, à étendre l'accès à l'HSCT potentiellement curative à un plus grand nombre de patients et à augmenter le contrôle de la maladie à long terme après l'HSCT. Le MP0621 est conçu pour induire l'éradication des CSH tout en évitant la toxicité associée aux régimes de conditionnement de haute intensité actuels. Le MP0621 engage les cellules tueuses naturelles et les macrophages via CD16a pour tuer sélectivement les cellules cKit positives ciblées.

Le cKit est essentiel pour le maintien et le renouvellement des cellules souches et constitue donc une cible intéressante pour sélectionner les CSH ainsi que les cellules souches leucémiques dans la LAM. CD47 est largement exprimé en tant que signal "ne me mangez pas" et empêche la destruction des cellules, y compris les CSH/SCL.

Le blocage du CD47 peut augmenter les dommages causés aux cellules souches liées ; cependant, les bloqueurs systémiques anti-CD47 entraînent une toxicité importante, ce qui souligne la nécessité d'un blocage conditionnel et ciblé du CD47. La plateforme Switch-DARPin fournit une fonction logique " on/off " (le " Switch ") aux candidats DARPin multispécifiques, conduisant à l'activation de la cible uniquement en présence d'antigènes définis.

Dans MP0621, la Switch-DARPin se lie soit à la cKit cellulaire, soit au liant DARPin anti-CD47. Lorsque le MP0621 se lie à cKit sur les cellules, la Switch-DARPin démasque la DARPin anti-CD47, qui à son tour se lie à CD47 et bloque le signal "ne me mangez pas", en tirant parti de la puissance de l'inhibition de CD47 sans sa toxicité associée pour les cellules saines.

La société mène actuellement des études précliniques d'efficacité et de sécurité pour MP0621, dont les données sont attendues pour le second semestre 2024. Dans le poster présenté, les études précliniques démontrent que : MP0621 bloque sélectivement CD47 sur les cellules exprimant cKit. Le blocage conditionnel de CD47 améliore l'efficacité du ciblage de cKit, avec une phagocytose comparable à une combinaison d'anticorps monoclonaux anti-cKit et anti-CD47.

Le MP0621 épuise les cellules cKit+ dans la moelle osseuse de souris humanisées sans affecter les cellules immunitaires circulantes. Le profil pharmacocinétique du MP0621 est adapté à la thérapie HSCT chez l'homme.