Sangamo Therapeutics, Inc. a annoncé des données précliniques concernant sa variante de capside de virus adéno-associé (AAV), STAC-BBB, qui a démontré une forte pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et une forte expression du transgène dans l'ensemble du système nerveux central (SNC) des PSN lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse à des doses cliniquement pertinentes, surpassant les résultats obtenus par Sangamo pour d'autres variantes de capside neurotropes connues évaluées dans le cadre de l'étude. Fait important, une répression puissante des gènes cibles a été observée dans les cellules cérébrales exprimant la cargaison à doigt de zinc, ce qui indique que le STAC-BBB pourrait permettre le développement de médicaments génomiques pour traiter potentiellement un large éventail de maladies neurologiques. Sangamo a l'intention d'utiliser la nouvelle capside STAC-BBB dans ses programmes sur les maladies à prions et les tauopathies qu'elle détient à 100 %. En outre, le STAC-BBB pourrait potentiellement débloquer plusieurs programmes de régulation épigénétique en neurologie qui ont été mis en pause par Sangamo dans l'attente de l'identification d'une capside appropriée, y compris des programmes précédemment en développement dans le cadre des anciens accords de collaboration de Sangamo avec Biogen et Novartis.

Sangamo étudie les possibilités de reprendre le développement de ces programmes en interne, sous réserve de l'obtention d'un financement adéquat, ou avec de nouveaux collaborateurs potentiels. Résumé des données précliniques du STAC-BBB Dans des études menées chez le PSN, le STAC-BBB a démontré, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à des doses cliniquement pertinentes, son potentiel en tant que capside neurotrope de premier plan. Les faits saillants sont les suivants Large couverture du cerveau.

Pénétration robuste de la BHE et expression généralisée du transgène dans tout le cerveau, y compris dans les régions clés des maladies neurologiques humaines telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie de Huntington et la maladie à prions. Tropisme pour le cerveau à la pointe de l'industrie. L'expression du transgène dans les neurones a été multipliée par 700 par rapport à la capside de référence AAV9 et a surpassé toutes les autres variantes de capside neurotropes connues et publiées qui ont été évaluées dans le cadre de l'étude.

Transduction neuronale généralisée chez tous les animaux. STAC-BBB a permis une forte expression de la cargaison à doigt de zinc dans les neurones, le type de cellule clé à cibler pour le traitement des maladies neurologiques. En outre, les résultats étaient dépendants de la dose et cohérents pour tous les PSN de l'étude.

Répression puissante et généralisée des gènes cibles. L'administration par la capside de charges utiles à doigt de zinc a entraîné la répression des gènes du prion et de la protéine tau dans des régions clés du cerveau, démontrant le potentiel de modification de la progression de la maladie dans le cas de la maladie à prion et de diverses tauopathies. La visualisation de l'expression des gènes dans des cellules cérébrales individuelles par RNAscope a révélé une répression très puissante de la protéine tau dans les neurones exprimant la charge à doigt de zinc dans plusieurs régions du cerveau.

Déciblage souhaité du foie et d'autres organes périphériques. La biodistribution de la capside s'est révélée enrichie dans le SNC et déciblée par rapport au foie, aux ganglions de la racine dorsale (DRG) et à d'autres organes périphériques. Ce profil de biodistribution démontré par STAC-BBB est optimal pour un traitement par AAV des maladies neurologiques.

Profil de sécurité favorable. Le STAC-BBB a été bien toléré chez les PSN, sans aucun résultat pathologique notable lié au traitement dans le cerveau, la moelle épinière ou les tissus périphériques. Il peut être fabriqué à l'aide de procédés standard et à grande échelle.

La société estime que le STAC-BBB peut être fabriqué à l'échelle commerciale en utilisant des procédés standards de culture cellulaire et de purification, qu'il est soluble en utilisant des excipients connus et qu'il peut être caractérisé en utilisant les outils d'analyse disponibles. Sangamo prévoit de déposer une demande d'IND pour son programme Nav1.7 traitant la douleur neuropathique chronique, qui exploite une capside administrée par voie intrathécale, au quatrième trimestre 2024, et une demande de CTA pour son programme sur les maladies à prions, qui devrait exploiter la capside STAC-BBB, au quatrième trimestre 2025, sous réserve d'un financement supplémentaire dans les deux cas. Sangamo a également l'intention de reprendre le développement de son programme tau en s'appuyant sur la capside STAC-BBB, avec une demande d'IND attendue dès le quatrième trimestre 2025.